图1 张莉莉教授现场风采

               

张莉莉

主任医师、教授、硕士生导师

江苏省肿瘤医院肿瘤内科病区主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
江苏省肿瘤防治联盟乳腺癌专家委员会委员
江苏省医学会肿瘤化疗与生物治疗分会乳腺癌学组副组长
从事肿瘤内科临床、科研及教学工作30余年擅长乳腺癌的内科治疗

1987年，Dennis J. Slamon教授在《自然》（Natural）杂志发表了关于HER2对乳腺癌的意义。他提出，HER2是有别于肿瘤大小、淋巴结及激素受体外的乳腺癌重要预后因子，HER2也是肿瘤复发和生存期长短的独立预后因子。可以说HER2的发现，是20世纪乳腺癌领域一项伟大的发现。HER2阳性乳腺癌的抗HER2治疗，显著改善了患者的PFS及OS。HER2阳性晚期乳腺癌患者的总生存能够与HR+晚期乳腺癌患者相似，完全归功于HER2治疗的出现。

图2 抗HER2治疗的出现使HER2+晚期乳腺癌预后显著改善

自1998年，曲妥珠单抗获批上市用于HER2阳性晚期乳腺癌患者，抗HER2治疗的药物增加，适应证也逐步从HER2阳性晚期乳腺癌推及HER2阳性早期乳腺癌辅助、新辅助治疗。2018年，发表于《乳腺》（The Breast）期刊的文章系统分析了2005年—2015年全球晚期/转移性乳腺癌的生存情况，结果显示2005年—2011年不同分期的乳腺癌5年生存率较1992年—1999年提升。乳腺癌亚型、患者特征和获得最佳治疗的机会高度影响转移性乳腺癌患者的中位生存期。得益于抗HER2治疗的出现，2004年—2012年不同晚期乳腺癌中位PFS和OS生存分析中，HER2+晚期乳腺癌患者的总生存与HR+晚期乳腺癌患者接近（图2）。为了进一步提高HER2阳性乳腺癌患者的生存，帕妥珠单抗也从实验室进入临床，联合经典的曲妥珠单抗，给HER2阳性乳腺癌患者带来长期获益。不仅仅是大分子，小分子抗HER2药物也在不断研发中，众多抗HER2治疗的选择，让HER2阳性乳腺癌患者的长久生存不再是幻想。

既往经典的H0648g/M77001研究奠定了曲妥珠单抗一线标准治疗的地位。H0684g研究是一项比较曲妥珠单抗联合AC/P对比单纯AC/P化疗方案一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者的Ⅲ期临床试验，共计入组469例患者，结果显示曲妥珠单抗联合化疗组与单纯化疗组OS分别为25.1个月和20.3个月(P=0.046)，差异存在统计学意义。M77001研究则是一项比较曲妥珠单抗联合多西他赛对比多西他赛一线治疗HER2阳性晚期乳腺癌患者的Ⅱ期临床研究，研究共入组186例患者，结果显示曲妥珠单抗联合多西他赛组与多西他赛组的OS分别为31.2个月和22.7个月(P=0.0325)。

尽管曲妥珠单抗给HER2阳性乳腺癌患者带来巨大的希望，但是研究显示曲妥珠单抗联合化疗治疗后约一半转移性乳腺癌患者在1年左右发生进展。为了能够为患者谋求更长生存获益，研究者对小分子TKI类药物拉帕替尼、neratinib进行了探索。拉帕替尼一种口服、可逆的TKI类药物，可靶向作用于HER1/HER2，neratinib是一种口服、不可逆的TKI类药物，作用靶点广泛，可靶向作用于HER1/HER2/HER4。COMPLETE研究对比在HER2阳性乳腺癌患者中，曲妥珠单抗联合紫杉类对比拉帕替尼联合紫杉类的疗效，结果显示曲妥珠单抗+紫杉类与拉帕替尼+紫杉类PFS分别为13.6个月和9.1个月(HR=1.48，95%CI 1.20~1.83，P<0.001)，证实曲妥珠单抗晚期一线疗效优于拉帕替尼，且曲妥珠单抗+紫杉类腹泻、皮疹等不良反应发生率显著低于拉帕替尼+紫杉类。NEfERT-T研究未能证实neratinib联合紫杉醇疗效优于曲妥珠单抗+紫杉醇(HR=1.02，95%CI 0.81~1.27，P<0.89)，且neratinib联合组腹泻不良反应发生率高。综合来看，无论是拉帕替尼还是neratinib，这些泛HER2的小分子TKI均未获得阳性结果。

帕妥珠单抗的探索给了患者新的希望。其作用机制与曲妥珠单抗作用于HER2受体的区域不同，可以与曲妥珠单抗产生协同作用，还可叠加ADCC效应，更强抑制肿瘤生长。CLEOPATRA研究奠定了帕妥珠单抗+曲妥珠单抗治疗HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗新的标准地位。这是一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，共计入组808例局部晚期或转移性乳腺癌患者，随机分配接受帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛和曲妥珠单抗+多西他赛+安慰剂治疗，主要研究终点为PFS，次要研究终点为ORR、OS、安全性等。结果显示，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗组与安慰剂+曲妥珠单抗+化疗组相比中位PFS分别为18.5个月和12.4个月(HR=0.62，95%CI 0.51~0.75，P<0.001)，中位OS分别为56.5个月和40.8个月，延长15.7个月（图3）。且不良反应分析也显示，在曲妥珠单抗+化疗基础上增加帕妥珠单抗，未增加不良反应。

图3 CLEOPATRA研究PFS和OS结果

中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授作为PI主持的PUFFIN研究作为CLEOPATRA研究的桥接试验，评估了帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛与安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛对既往未经治疗的HER2阳性转移性乳腺癌的疗效和安全性，研究结果值得期待。

双靶方案能够给HER2阳性晚期乳腺癌患者带来获益，但是患者的治疗史存在差异，哪些患者人群能够获益呢？CLEOPATRA研究显示，既往接受（新）辅助曲妥珠单抗治疗的患者均能从帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的双靶方案中获益，显著降低复发风险29%、死亡风险30%（图4）。NCT02252887小样本探索性研究表明：既往帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗进展后，继续保留帕妥珠单抗+曲妥珠单抗，更换不同化疗药物仍然有效。日本正在进行的PRECIOUS研究入组既往一线和/或二线接受过帕妥珠单抗，但近期治疗中未使用帕妥珠单抗的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者，对比这类患者继续接受帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗与曲妥珠单抗+化疗的疗效。主要研究终点是研究者评估的PFS，研究的结果值得期待。

图4 CLEOPATRA研究显示不同治疗史患者能够从双靶方案中获益

HER2阳性乳腺癌患者激素受体状态不同，既往治疗史是否会影响患者从妥妥双靶方案的获益呢？PERTAIN研究入组既往未接受全身治疗的HER2阳性、HR阳性局部晚期或晚期乳腺癌患者，结果显示曲妥珠单抗+帕妥珠单抗联合AI较曲妥珠单抗联合AI延长PFS（18.89个月 vs 15.8个月，HR=0.65，95%CI：0.48~0.89；P=0.0070）。而CLEOPATRA研究亚组分析则显示，HER2阳性晚期乳腺癌，无论HR状态如何均获益于曲妥珠单抗+帕妥珠单抗治疗方案（图5）。

图5 CLEOPATRA研究分析显示不同激素受体状态患者能够从“妥妥"双靶方案获益

一项荟萃分析系统性检索了转移性HER2阳性乳腺癌一线治疗的Ⅱ~Ⅲ期随机对照研究，采用配对荟萃分析，直接对比TP(曲妥珠单抗联合紫杉类)方案，共筛选了13篇文章(10篇随机对照试验)，共5177例患者接受11种不同的治疗方案，显示PFS累积排序概率图下面积帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗最优（0.967），曲妥珠单抗+化疗（0.923）；OS累积排序概率图下面积同样是帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗最优（0.926）。综合分析显示帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗是HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗最佳治疗方案（图6）。

图6 荟萃分析：帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗最优

多项研究已经奠定了帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的双靶方案一线抗HER2标准治疗的基础，抗HER2一线治疗进展后的患者应该如何应对？既往GBG26、HERMINE、EGF100151等研究均显示，一线抗HER2治疗进展后持续抗HER2，仍能够使HER2阳性乳腺癌患者获益。

多中心、随机、Ⅲ期临床试验PHEREXA研究则证实，曲妥珠单抗+卡培他滨基础上联合帕妥珠单抗，双靶方案较曲妥珠单抗+卡培他滨单靶方案治疗既往紫杉类和曲妥珠单抗治疗过的HER2阳性晚期乳腺癌的患者，虽然没有显著改善PFS（11.1个月vs 9.0个月，HR=0.82，95%CI：0.65~1.02；P=0.07），但是OS延长9.1个月（37.2个月vs 28.1个月，HR=0.76，95%CI：0.60~0.98，图7）。

图7 PHEREXA研究设计与结果

EMILIA研究入组既往接受紫杉类与曲妥珠单抗治疗辅助治疗6个月内或针对转移性疾病治疗后进展的HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌，随机使用T-DM1和卡培他滨+拉帕替尼，结果显示T-DM1较卡培他滨+拉帕替尼显著延长PFS（9.6个月vs 6.4个月，HR=0.65，95%CI：0.55~0.77；P<0.001）和OS（29.9个月vs 25.9个月，HR=0.75，95%CI：0.64~0.88，图8），奠定了T-DM1晚期二线标准治疗地位。

图8 EMILIA研究设计与结果

TH3RESA研究入组既往≥2线针对晚期乳腺癌使用曲妥珠单抗、拉帕替尼和某种紫杉类药物抗HER2治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，分别使用T-DM1或医生选择的无曲妥珠单抗治疗的方案，结果显示T-DM1显著延长患者PFS（6.2个月vs 3.4个月，HR=0.428，95%CI：0.283~0.648；P<0.0001）和OS（22.7个月vs 15.8个月，HR=0.68，95%CI：0.54~0.85；P<0.0007）。

综合来看，帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗是HER2阳性晚期乳腺癌一线标准治疗，使HER2阳性晚期乳腺癌患者OS延长至56.5个月。而无论患者既往（新）辅助治疗过程中是否使用过曲妥珠单抗，也无论患者激素受体状态，均能从帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+化疗方案中获益。一线曲妥珠单抗治疗进展的HER2阳性晚期乳腺癌患者需要继续进行抗HER2治疗，国际权威指南推荐T-DM1作为首选方案。对于既往接受含曲妥珠单抗且不含帕妥珠单抗方案治疗后进展的患者，可以考虑曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗及化疗方案。对于三线及后线患者，T-DM1对比医生选择方案PFS及OS均显著获益。未来期待帕妥珠单抗能够尽快进入医保范围，让更多HER2阳性晚期乳腺癌患者切实获益。