急性早幼粒细胞白血病（APL）曾经是极凶险，死亡率极高的一种白血病类型，但现在已经变成治愈率最高的白血病。这一进步主要得益于靶向药物全反式维甲酸（ATRA）和砷剂的发现和应用。APL患者具有特征性的t(15;17)(q22;q12)染色体易位和PML-RARA融合基因。PML-RARA既是分子病因又是治疗靶点，已被做为APL的诊断依据。ATRA通过靶向作用于PML-RARA蛋白的RARA（维甲酸受体α）部分诱导肿瘤细胞分化，砷剂通过靶向作用于PML-RARA蛋白的PML部分促进肿瘤细胞凋亡。陆道培院士首先发现用精制雄黄（硫化砷）治疗APL有卓越疗效，并且进一步要求在陆道培医院对初诊的PML-RARA阳性的APL要做到“百不失一”，为APL的精准诊治做出了卓越贡献。

临床诊治过程中仍发现有少数病例虽形态学表现为典型的APL，但对ATRA或砷剂治疗反应不佳。这部分患者多无PML-RARA融合基因，如果不能被准确诊断，极易被误诊并贻误治疗。而对这部分患者的关键分子病因的研究，也对改善其疗效具有重要意义。

近期，陆道培医院的基因组学分析团队运用综合的基因组测序和分析，在临床对砷剂和ATRA耐药的APL患者中鉴定出了一种新的NPM1-RARG-NPM1融合基因，并从分子机制上解释了患者的发病机制、形态学特征和治疗反应。该融合基因导致NPM1蛋白功能异常和细胞分化受损，同时RARG（维甲酸受体γ）基因异常也导致造血细胞分化停滞在早幼粒阶段。所研究的患者因为特殊的形式导致丢失了RARG蛋白的部分保守结构域，导致对ATRA耐药。而RARG的伙伴基因是NPM1而非PML，使患者因无砷剂结合位点而对砷剂耐药。本研究由陆道培医院分子医学室和哈尔滨医科大学附属第二医院血液内科合作完成，陆道培医院分子医学团队承担了基因组分析和相关致病机制分析工作。这是国际上首次报道NPM1和RARG融合导致APL发生，并且是首次报道嵌合融合形式的融合基因。若不进行基因组分析，这种嵌合形式的融合很难被发现。该发现有助于对临床不典型的APL的进一步认识和研究。

陆道培医院分子医学室自2017年成立基因组学分析团队以来，已经培养和建立了成熟的基因组学分析队伍和分析流程，为血液病基因组研究奠定了人才和队伍基础，并且为部分患者提供了有益的临床诊疗建议。

论文第一作者陈雪博士

论文的第一作者是陆道培医院分子医学室的陈雪博士。陈雪是北京大学医学部内科学（血液病）专业博士，曾获北京大学学术创新奖和教育部博士研究生国家奖学金。现为北京医学检验学会血液和体液检验学分会委员、河北检验医学诊断学会血液疾病检验诊断专业委员会委员、美国血液学会（ASH）会员、美国人类遗传学会（ASHG）会员、中国遗传学会遗传咨询分会（CBGC）会员、《国际检验医学杂志》特邀审稿专家。

现主要负责血液病融合基因和基因表达分析项目的应用和持续改进，以及血液系统遗传病相关研究工作，也是分子医学室基因组分析团队的主要成员之一。已于Nature Medicine，British Journal of Cancer, Clinical Genetics等国内外学术期刊发表论文30余篇，在美国人类遗传学年会、日本血液学年会、韩国肿瘤学会年会和全国血液学年会做口头发言和壁报交流10余次，并多次获会议优秀论文奖励。

本文共同通讯作者是北京陆道培血液病研究院副院长、陆道培医院病理和检验医学科刘红星主任和哈尔滨医科大学附属第二医院血液内科王巍主任。