当一个临床研究得到阴性结果时，研究者典型的第一反应是：什么出错了？治疗是否真的无效？是否还有一线希望？接下来该怎么做? 

新英格兰医学杂志发表的一篇文章，列举了试验的主要结局为阴性时，应该考虑的问题^[1]。

今天我们来讨论第9个问题：“次要结局显示阳性结果吗？”。

如果临床试验主要结局为阴性，先别着急悲伤，赶紧分析一下试验次要结局看看是否有阳性发现。虽然监管部门不可能根据次要结局的结果批准新药，但是次要结局中的阳性发现往往有助于提出新的假设，并且在某些情况下，次要结局足以影响指南和临床实践（当然前提是存在强有力的作用机制或证据支持）。

下面我们以ASCOT-BPLA试验和MATRIX Antithrombin试验为例来详细说明一下~
 

ASCOT-BPLA试验^[2]为盎格鲁-斯堪地那维亚心脏终点事件试验（ASCOT试验）的降压治疗部分，是一项多中心、随机对照的前瞻性临床研究。

该试验的研究对象为年龄在40–79岁，且伴有3项其它心血管危险因素的高血压患者，目的是比较氨氯地平联合培哚普利与阿替洛尔联合苄氟噻嗪长期降压治疗，预防非致死性心肌梗死和致死性冠心病的效果。试验主要结局为非致死性心肌梗塞或致死性冠心病的联合终点；次要结局包括全因死亡，所有卒中，主要结局（排除静息性心肌梗死），所有冠脉事件，所有心血管事件和血运重建术，心血管死亡，致死和非致死性心衰等。

ASCOT-BPLA试验共选取19257例高血压患者，随即分配至氨氯地平为基础的治疗组（9639例），阿替洛尔为基础的治疗组（9618例者），平均随访5.5年。结果分析发现，相比阿替洛尔为基础的治疗组，氨氯地平为基础的治疗组主要结局事件发生的风险比为0.90 (95% CI, 0.79 - 1.02; P = 0.1052)。

然而，分析次要结局发现，充分的证据支持氨氯地平为基础治疗组能够显著改善全因死亡、心血管原因死亡、致命性及非致命性卒中和新发糖尿病（P值分别为0.0247,  0.0010, 0.0003, < 0.0001）（图1）。

阿替洛尔相比氨氯地平导致患者死亡、新发糖尿病等次要结局事件发生的危险性显著增高。 ASCOT-BPLA试验作为一项高血压治疗试验，不将卒中纳入主要结局事件显然也是不符合常规的。据此，2011 NICE、2013 ASH/ISH、2013AHA/ACC/CDC及JNC 8等指南均未将阿替洛尔作为治疗高血压药物的一线治疗药物推荐。

虽然次要结局中的阳性发现可帮助提出新的假设或影响指南和实践，但是对于次要结局的阳性结果也需谨慎对待，例如次要结局事件包括全因死亡。

通常来说，很少有研究具有合适的把握度来评价某干预措施对全因死亡率的影响。因此，在一项主要结局为阴性的大样本试验中，次要结局结果提示某干预措施可以降低全因死亡率时，如何正确解读这一貌似合理但预先并未设定的结果，相当有挑战性。下面我们将以MATRIX Antithrombin试验为例来做具体说明。

MATRIX Antithrombin试验^[3]是研究急性冠脉综合征患者PCI术应用比伐卢定抗凝相比普通肝素的安全性和有效性的随机对照试验，它是MATRIX试验的一部分。

MATRIX Antithrombin试验纳入计划接受PCI术的急性冠状动脉综合征患者7213例，随机分为比伐卢定抗凝组（3610例）和普通肝素抗凝组（3603例），随访至PCI术后30天。试验主要结局为主要心血管不良事件（MACEs，全因死亡、急性心梗或卒中）和净负性临床事件（NACEs，大出血或MACEs），次要结局为MACEs的组成事件（全因死亡、急性心梗和卒中）、心血管死亡和支架血栓。

结果发现，相比普通肝素抗凝组，比伐卢定抗凝组主要结局事件30天发生率并无显著差异（MACEs: RR=0.94, 95%CI 0.81-1.09, P = 0.44; NACEs: RR=0.89, 95%CI 0.78-1.03, P = 0.12）（图2）。

然而，对次要结局的结果发现，相比普通肝素抗凝组，比伐卢定抗凝组次要结局事件——全因死亡率显著降低（1.7% vs. 2.3%;RR=0.71; 95% CI, 0.51- 0.99; P=0.04），大出血的发生率也显著降低（1.4% vs. 2.5%; RR=0.55; 95% CI, 0.39-0.78; P<0.001）。但是比伐卢定抗凝组心梗、卒中等严重影响全因死亡率的事件发生率与普通肝素抗凝组间无显著差别，甚至比伐卢定抗凝组支架血栓的发生率还要显著高于普通肝素抗凝组。（表2）

虽然比伐卢定通过降低大出血事件发生率来降低全因死亡率这一发现在机制上是合理的，并且HORIZONS-AMI试验也提示非冠状动脉旁路移植术相关出血事件与死亡率明显相关^[4]，但是要得到确定的结论仍需要进行一项效力充分的临床试验证实方可。

综上可知，次要结局的阳性结果可不比主要结局的阳性结果“次要”哦，它也可能会对指南和临床实践带来重大影响。正确看待次要结局的阳性结果，对于更加全面、客观地探索和评价某一干预措施意义重大。

参考文献：

1. N Engl J Med. 2016; 375: 861-70

2. Lancet. 2005; 366:895-906

3. N Engl J Med. 2015; 373:997-1009

4. N Engl J Med. 2008; 358:2218-30