本次ADJUVANT研究主要集中于分析研究中经过辅助治疗后复发的病例，探究靶向辅助的独特复发模式，与传统化疗复发模式的时间和空间的异质性以及患者结局差异，为早期非小细胞肺癌（NSCLC）的全程管理再添重磅证据。

ADJUVANT研究将疾病复发类型分为三类，即局部复发、颅外转移和中枢神经系统转移。局部复发定义为支气管残端、原发肺叶、同侧肺门或纵隔淋巴结或隆突下淋巴结；颅外转移定义为除外中枢神经系统转移以外的远处转移；中枢神经系统转移定义为颅内转移。吉非替尼辅助靶向治疗的复发模式和标准化疗（长春瑞滨+顺铂，VP）的复发模式存在一定的差异，如图1所示。总体而言，两组局部复发率都相对较低，其中中枢神经系统是吉非替尼辅助治疗组最常见的首次复发部位，占27.4%（29/106），相比于辅助VP化疗组（21/87，占24.1%），差异无统计学意义（P=0.611）。

图1（A）辅助VP方案化疗组和（B）辅助吉非替尼组的复发部位分布

对复发转移的时间分布特点进行分析发现，吉非替尼组总体疾病无进展生存（DFS）优于VP化疗组（HR=0.60, 95% CI 0.42~0.87, P=0.005；图2A）。在中枢神经系统转移的患者中没有观察到两组DFS的差异（图2B），但在首次复发为颅外转移的患者中，吉非替尼治疗组的中位DFS要显著长于化疗组（HR=0.39, 95% CI 0.22~0.68，P = 0.001；图2C）。

图2  ITT人群的DFS曲线（A.所有复发转移。B.中枢神经系统转移。C.颅外转移）

对术后0~21个月的肿瘤复发风险进行分析可发现，吉非替尼组比化疗组在这段时间内的复发风险更低。吉非替尼组的复发风险在术后12个月以后才开始缓慢上升，中枢神经系统的复发高峰出现在术后24~36个月（化疗组为12~18个月；图3A）；尽管辅助吉非替尼治疗并没有减少中枢神经系统转移的比例，但把复发风险的峰值出现时间推迟了9个月左右（图3B）；在颅外复发风险方面，辅助化疗组的复发高峰出现在术后9~15个月，而吉非替尼治疗组则一直处于低水平缓慢上升状态，高峰出现在术后24~30个月，相比于化疗组，推迟了至少12个月（图3C）。

图3 复发转移风险率随时间的变化（A.所有复发转移。B.中枢神经系统转移。C.脑外转移）

综上所述，AJUVANT研究作为众多辅助靶向治疗中的一股清流，逆流而上打破了“辅助靶向疗效不明确”的结论，为EGFR突变的Ⅱ~ⅢA（N1~N2）患者提供了一种延长DFS（延长10.7个月）、降低进展风险（降低40%复发风险）的更优的治疗策略。本文进一步证实了，辅助吉非替尼治疗对于控制术后复发转移的疗效要优于辅助VP化疗，尤其是控制颅外转移方面；在复发的时间分布上，无论是脑转移还是颅外转移，辅助吉非替尼治疗都显著推迟了复发风险的高峰时间。对复发模式的深入研究将更有助于EGFR突变的Ⅱ~ⅢA（N1~N2）期非小细胞肺癌患者的全程管理。作者表示，对于EGFR表达阳性Ⅱ~ⅢA（N1~N2）期手术完全切除（R0）的非小细胞肺癌患者，EGFR-TKI辅助治疗可作为治疗选择，长期疗效需要进一步探索循证医学证据。

作为ADJUVANT研究的牵头者，吴一龙教授在该文发表后表示：“辅助靶向治疗的CTONG1104（即ADJUVANT研究）第二篇重磅文章在JTO杂志上正式公布，首次证实了吉非替尼和化疗治疗后的复发转移时空变化是完全不同的。以术后脑转移为例，在时间轴上，化疗后出现脑转移的时间远早于吉非替尼，在术后12~15个月达到高峰，而吉非替尼要到36个月才会出现，两者的峰值相近。由此可得出结论，靶向治疗确确实实推迟了脑转移的发生。而颅外转移，不管在发生时间上还是发生率上吉非替尼均低于化疗。这些证据，进一步支持术后靶向治疗的优越性。感谢复旦大学附属中山医院的徐松涛和王群，感谢广东肺研所，感谢CTONG1104的全国各路精兵，做出了这么出色的研究和分析！”