Rosenthal, R. et al. Neoantigen-directed immune escape in lung cancer evolution. Nature 1989 342:6250 1–26 (2019). doi:10.1038/s41586-019-1032-7

unsupervised hierarchical clustering 显示在肺腺癌和肺鳞癌两种组织学类型中，根据不同的免疫细胞浸润水平都可以分成两种免疫表型 ： high immune vs low immune。 （可能相当于 我们更熟悉的语言—inflamed tumor vs non-inflamed,此处可以感受到光头强充满英伦风味的傲慢和自持）。

检测的免疫细胞表型包括 ：CD4+ T, CD8+T, B细胞，T reg， 耗竭性T细胞，辅助性T（Th1），NK CD56-, 细胞毒性细胞，中性粒细胞，肥大细胞，树突状细胞，巨噬细胞。 每一个区块代表一个肿瘤区域。蓝色区块标明该区域具有较少的免疫浸润，红色区块则代表该区域有较高的免疫浸润。

如果一个病人的所有肿瘤区域都提示高度免疫浸润，则他的区块用红色表示，反之则用蓝色表示，如果存在异质性则用橙色表示。

为了揭示 肿瘤的基因组概况（genomic landscape）与免疫浸润表型（转录分析）之间的相互关联性，这个研究探索了 CD8+T细胞浸润与肿瘤区域瘤内克隆多样性的关系（Shannon diversity）。在肺腺癌中观察到了明显的负相关，具有高度CD8+T细胞浸润的肿瘤，具有较低的瘤内克隆多样性（就是比较单纯的肿瘤），但在鳞癌中则没有观察到这种负相关。

与具有高或异质免疫浸润水平的肿瘤区域相比，来自具有均匀低水平免疫浸润的肿瘤的肺腺癌区域表现出更大的亚克隆多样性

如果T细胞介导的新抗原免疫编辑监视能够影响肿瘤基因组的进化，可以假设新抗原删失（neoantigen depletion）和/或 肿瘤中出现的抗原呈递机制的破坏（比如HLA-LOH 等）可能是免疫逃逸的最主要机制（之一）。

这种新抗原删失 可能发生在DNA 水平（通过 拷贝数缺失 CNV LOSS 等）或者 RNA 水平 （转录水平的影响），或者是表观遗传学水平（ 通过 使编码新抗原的基因组“缄默”）。

在这里，新抗原遵循下列定义 ：Neoantigens were defined as peptides with a predicted binding affinity < 500 nM or a rank percentage score < 2%; strong neoantigens were defined as those with a predicted binding affinity < 50 nM or a rank percentage score < 0.5%。

在具有低免疫浸润水平的肿瘤区域中，与其非新抗原对应物相比（non neoantigenic counterparts），预测产生新抗原的非同义突变更可能发生在受到亚克隆拷贝数丢失的基因组区段上。

免疫选择压力使新抗原转录下调。

该研究将免疫浸润评估(RNA-Seq)与可以量化的其他免疫逃逸机制结合来评估是否可以预估患者的预后。根据 免疫逃逸能力的高低，将肿瘤分为两种类型 ：第一种，具有较高的均匀一致的免疫浸润，或者不存在任何免疫逃逸的机制（DNA 免疫编辑评分＞1 并且没有 抗原提呈的中断）；第二种，至少一个区域具有低水平的免疫浸润，并且抗原提呈机制的损坏/缺失，或者DNA 免疫编辑评分＜1.

显而易见，那些具有较低免疫逃逸能力的病人具有更长的PFS。