Hope Rugo

M.D.

医学教授
Professor of Medicine
美国加利福尼亚大学旧金山分校海伦迪拉勒家族综合癌症中心乳腺肿瘤学和临床试验教育主任

Director, Breast Oncology and Clinical Trials Education, University of California San Francisco Helen Diller Family Comprehensive Cancer Center, San Fransisco, CA

传统上认为乳腺癌是冷免疫疾病，但现在认为乳腺癌亚类有着各自的特殊性。既往研究主要是针对激素受体阳性乳腺癌，现在则有更多其他方面的研究 ，尤其是以德国乳腺癌小组为首的研究团队进行了大量分析研究。研究结果发现，三阴性乳腺癌相较于HER2阳性乳腺癌，宿主免疫细胞，即肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）和CD8阳性T细胞浸润只是略有减少，上述细胞浸润意味着早期乳腺癌的预后较好，有更高的病理完全缓解率。此外，另有一种ER阳性、增殖活性较高、Luminal B样的乳腺癌，也有较高的TIL，但低于三阴性或HER2阳性乳腺癌。

鉴于上述发现，人们非常感兴趣，是否免疫检查点抑制剂的免疫治疗可恢复宿主免疫反应，更有效地杀灭肿瘤细胞，因为通常情况下肿瘤具有阻滞淋巴细胞免疫效应的作用。三阴性乳腺癌缺少有效的靶向治疗，只有化疗可用，因此拟在此型乳腺癌中进行相关研究。最早的I期篮子研究中，采用免疫检查点抑制剂单药治疗，治疗反应率18.5%~19%，但患者数量太少，不足以说明问题。其后较大型研究中仍是采用免疫检查点抑制剂单药进行二线及以上的治疗，但反应率很低，只有5%左右。如果免疫检查点抑制治疗是用作一线治疗，治疗反应率在23%~26%则比较合理。因此人们迫切地想要知晓两件事，一是更早地应用免疫检查点抑制治疗的疗效如何，二是加入化疗是否增加免疫检查点抑制治疗的疗效，因为在其他肿瘤和临床前研究已证实，化疗可使更多的新抗原暴露，可增强免疫检查点抑制治疗的疗效。

IMpassion130是一项随机3期研究，纳入的均是紫杉类辅助化疗结束超过1年的转移性三阴性乳腺癌，比较纳米紫杉醇联合阿替利珠单抗或纳米紫杉醇联合安慰剂治疗的疗效。该研究最吸引人之处在于设置了2个研究终点，无进展生存（PFS）和总生存(OS)，分析人群是意向性治疗人群和PD-L1阳性人群，采用抗体检测免疫细胞而非肿瘤细胞PD-L1表达作为判定标准，免疫细胞PD-L1表达大于1%时判定为阳性。

研究结果非常有趣，总体意向治疗人群的PFS获益较小，但在肿瘤免疫细胞PD-L1阳性患者中PFS延长2.5个月，此类患者比例为41%；OS在总体意向治疗人群和PD-L1阴性人群中无改善，但中期分析显示，肿瘤免疫细胞PD-L1阳性的三阴性乳腺癌患者接受阿替利珠单抗联合纳米紫杉醇治疗后，OS延长了9.5个月。

Hope Rugo教授个人认为，这项研究是真正首个免疫治疗乳腺癌得出阳性结果的研究，这个令人激动的结果说明了两件事。首先，PD-L1可以预测治疗反应，这对于选择哪些患者接受免疫治疗非常重要，但同时我们对PD-L1正确的检测方法却几乎一无所知，唯一清楚的是PD-L1表达与有效性相关。其次，虽然PFS获益相对有限，但OS获益却非常明显，这一点在CLEOPATRA研究中也有体现，该研究中HER2阳性乳腺癌在加入帕妥珠单抗后，不但PFS有改善，OS改善更为明显，是对照组的3倍之多。所以非常清楚的是，抗体可以影响潜在的宿主对癌症的免疫反应，使得OS的改善较PFS更为显著，说明治疗效应在后续治疗中可持续存在，使得后续治疗疗效更好。

不同疾病会有不同的治疗结果，而IMpassion130是乳腺癌免疫治疗中唯一得出阳性结果的研究，获益人群是肿瘤免疫细胞PD-L1表达阳性患者。该研究中PD-L1检测采用的是VentanaSP14抗体，该抗体检测结果与其他抗体的检测结果并不相同，所以实际工作中不能随便选择一种抗体进行检测，只能选择与药物配套的抗体进行检测。阿替利珠单抗虽已获批上市，但治疗是具有毒性的，只适用于免疫细胞PD-L1阳性疾病，对于PD-L1阴性疾病的获益尚不清楚，但毒性却可能是终生的，甚至危胁生命，也就是说我们仍需不懈努力，将PD-L1阴性肿瘤转化为阳性肿瘤，同时还要尝试不同治疗的联合是否会增加治疗反应，这种联合可以是免疫兴奋剂的联合，也可以是不同免疫治疗的联合，目前有许多研究正在进行这种尝试。不过目前最重要的还是PD-L1的检测，现阶段只能是使用配套的特殊抗体检测PD-L1表达来决定哪些患者可从免疫治疗中获益。

由于IMpassion130研究的成功，我们拥有了一种可以用于三阴性乳腺癌治疗的靶向药物，阿替利珠单抗很可能会获批成为首个治疗三阴性乳腺癌的靶向药物。现在还有多项研究正在进行中，有些研究结果可能会在今年报告，其中包括免疫治疗用作新辅助治疗的随机研究，该研究同样设置了双研究终点，包括病理完全缓解率（pathologic complete response，pCR）和无事件生存。这项研究最吸引人之处在于患者接受治疗时并不考虑PD-L1状态，观察PD-L1对2种不同抗体，阿替利珠单抗和帕博利珠单抗疗效的影响，研究免疫治疗是否对早期乳腺癌也有治疗作用，同时还观察不同抗体的治疗反应是否不同，因为帕博利珠单抗配套Dako22C3抗体检测的PD-L1阳性患者多于VentanaSP14抗体检测的PD-L1阳性患者。患者接受术前免疫检查点抑制剂联合化疗治疗，术后免疫检查点抑制剂治疗将持续1年，Hope Rugo教授认为这些研究非常重要，预计今年可以看到pCR和早期无事件生存的数据。

此外还有新辅助治疗后的研究，评估帕博利珠单抗治疗在未获pCR患者中的作用,以及一项有关辅助治疗的国际研究和另一项IMpassion系列研究，主要是评估阿替利珠单抗对比安慰剂用于三阴性乳腺癌的辅助治疗。对于转移性乳腺癌也有2项临床研究，一项是评估超过6个月复发的患者，采用免疫检查点抑制剂联合化疗的疗效，化疗方案主要是卡铂联合紫杉类；另外一项研究是比较单药帕博利珠单抗和医师选择的化疗，Hope Rugo教授认为这项研究可能不会对现有治疗的认识有更多的促进作用，因为单药免疫检查点抑制的后线治疗反应率很低。

除了上述临床研究，还有许多研究者发起的研究，评估不同联合治疗的疗效，包括联合各种靶向药物，如AKT抑制剂、MAPK1/2抑制剂、免疫兴奋剂等；有研究评估免疫治疗用于HER2阳性乳腺癌的疗效；免疫治疗用于ER阳性疾病尤其是与CDK4/6抑制剂联合的疗效，因为已有临床前数据显示CDK4/6抑制剂可通过多种机制增加免疫治疗反应。