医微客 - 【IOO学苑大讲堂】何勇教授——聚焦免疫治疗热点事件，铸就患者更好生存“质”“量”

【IOO学苑大讲堂】何勇教授——聚焦免疫治疗热点事件，铸就患者更好生存“质”“量”

临床医学

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整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

纳武利尤单抗在中国的上市标志着中国免疫治疗时代的开启，由于免疫治疗在中国临床应用时间不长，中国的临床医师在对免疫治疗药物的应用、优势人群、不良事件管理等方面还需要进一步加强认识。【肿瘤资讯】特邀陆军特色医学中心(大坪医院) 的何勇教授就免疫治疗的优势、优势人群的选择、不良事件（AE）的管理以及在早期非小细胞肺癌的应用前景进行了系统全面的解读。

何勇

教授、主任医师，博士研究生导师

陆军特色医学中心(大坪医院)呼吸内科主任
中国医师协会呼吸医师分会肺癌工作委员会委员
重庆市中西医结合学会呼吸专委会主任委员
重庆市医学会呼吸专委员会副主任委员
重庆市医师协会呼吸医师分会副会长
重庆市医院管理协会呼吸分会副主任委员
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会常务委员
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专业委员会常务委员
《柳叶刀.呼吸病学》、JCO中文版等杂志编委
获得国家自然科学基金课题5项、863重大项目分题等课题
在Clinic Cancer Research等杂志发表多篇SCI论文

二线免疫单药优势及人群

何勇教授： 2018年是中国免疫治疗元年，因为2018年批准并上市了中国第一个免疫治疗药物——纳武利尤单抗（Nivolumab），基于以中国人群为主的CheckMate- 078研究获批用于非小细胞肺癌（NSCLC）患者的二线治疗。2018年AACR会议上吴一龙教授首次对Checkmate- 078研究做了详细的报道，研究结果显示EGFR/ALK驱动基因突变阴性晚期NSCLC患者二线纳武利尤单抗免疫治疗患者中位总生存期（OS）（12.0个月 vs 9.6个月，HR=0.68； P=0.0006）要明显优于化疗，客观缓解率（ORR）提高了4倍多（17% vs 4%）。另外，在不良反应事件方面，纳武利尤单抗组3~4级治疗相关不良事件（TRAE）的发生率低于多西他赛组（分别为10% vs 48%）。晚期NSCLC患者二线使用纳武利尤单抗免疫治疗，相较于化疗能给患者带来更好、更持久的生存获益，甚至达到长期生存。

纳武利尤单抗二线使用不需要进行生物标志物检测

以中国人群为主的CheckMate -078研究同时也显示，无论按肿瘤组织学类型为鳞癌还是非鳞癌，无论PD-L1表达阴性（PD-L1表达<1%）还是阳性（PD-L1表达≥1%），晚期NSCLC患者均可以从二线纳武利尤单抗免疫治疗中获益。因此，我们在二线使用纳武利尤单抗时不需要对患者进行生物标志物PD-L1的检测。那么，这就意味着所有的晚期NSCLC患者都可以进行纳武利尤单抗单药二线治疗，因此有学者提出纳武利尤单抗在中国的上市将意味着晚期NSCLC患者二线无化疗（“chemo-free”）时代的到来。

尽早使用，二线优于三线及以上

在免疫治疗临床应用的过程中，研究者发现免疫治疗二线应用的疗效明显优于三线或后线；其次，基于免疫治疗的作用机制，通过调动机体免疫系统攻击和杀伤肿瘤细胞。二线患者的机体免疫状况往往会优于三线及后线，接受免疫治疗的疗效优于后线。因此，免疫治疗早用比晚用更好，二线使用应该会比三线或者后线使用更好。

高龄患者可考虑免疫治疗

高龄患者并非是免疫治疗的使用禁忌人群。高龄患者也可以考虑接受免疫治疗，他们也可以从免疫治疗中获益，并且不良反应的发生率相对较低，甚至是低于化疗。

从免疫相关不良事件的全程管理窥探免疫相关肺炎的管理

免疫相关不良事件发生及全程管理

何勇教授：传统的细胞毒性药物主要针对的是肿瘤细胞本身，而免疫治疗主要是改善免疫微环境达到免疫正常化从而实现抗肿瘤的治疗目的，因此免疫治疗的毒副反应和传统的化疗和靶向治疗的特点存在一定的差异。免疫相关不良事件（irAE）会影响全身各个系统，因此临床医师应该了解可能发生的相对较高的不良反应，并做好患者及家属的充分知情同意，帮助患者及早发现、及早诊断，并予以相应的治疗，从而更好地管理免疫相关不良事件。从本人已有的临床经验来看，免疫治疗引起的不良反应的确会累及全身多个器官和系统，但是总体而言发生率相对是比较低的，大多不良反应是可逆的，因此，我们应该对免疫治疗有信心。

免疫相关肺炎的管理

何勇教授：我们知道免疫相关性肺炎是免疫治疗比较严重的并发症之一，我们在使用免疫治疗药物的时候也接触到了一些发生免疫相关间质性肺炎的患者。及早发现免疫相关间质性肺炎就需要关注患者呼吸道相关临床症状。后续是否继续接受免疫治疗应该根据免疫相关性肺炎的分级以及治疗后患者免疫相关性肺炎症状控制情况等综合评定患者的风险获益比，但对于出现过3～4级免疫相关间质性肺炎的患者需要谨慎再次使用免疫治疗。

免疫治疗治疗在早期非小细胞肺癌患者的应用

免疫治疗在早期NSCLC患者的应用前景明朗

何勇教授：免疫治疗被证实在晚期非小细胞肺癌患者二线治疗中能够取得较好疗效后，开始转战晚期一线治疗甚至是局部晚期和早期可手术的肺癌患者。由于早期肺癌患者PS评分普遍更低、免疫系统功能更好，可以通过调节自身的免疫系统激发免疫反应来杀伤肿瘤细胞。因此，早期患者较晚期患者可能是免疫治疗更好的获益人群，应该考虑到早期肺癌患者免疫治疗的可能。

新辅助治疗的目的就是为了杀伤肿瘤，缩小肿瘤，创造手术机会，降低术后复发和转移的概率。现有研究（CheckMate-159、NEOSTAR、NADIM等）结果显示，患者接受免疫联合化疗新辅助治疗后很大一部分患者会出现较大病理缓解率甚至是完全缓解，因此可一定程度上减少术后复发的机会。并且免疫联合化疗可以提高总反应率，进一步提高手术机会，因此临床可以考虑应用新辅助免疫治疗的可能。

免疫治疗在NSCLC新辅助治疗领域开展最早的研究是CheckMate-159，该研究纳入的患者均为可切除Ⅰ～Ⅲ期非小细胞肺癌患者。研究初步结果显示，其安全性尚可，而具体疗效有待于进一步研究证实。2018年WCLC公布了单臂多中心Ⅱ期NADIM研究的结果，研究共纳入46例患者，分析结果显示纳武利尤单抗联合紫杉醇+卡铂新辅助/辅助治疗在Ⅲ期可手术NSCLC患者应用极具希望；2018年ESMO公布的开放、多中心、多臂Ⅱ期NEOSTAR研究探究了纳武利尤单抗单药和免疫双药纳武利尤单抗+伊匹单抗（Ipilimumab）辅助治疗可手术Ⅰ～ⅢA期非小细胞肺癌患者的MPR率为31%，整体耐受性良好，生存数据有待进一步公布。

综上，目前已有的辅助/新辅助免疫治疗显示出一定的治疗前景，但是距离临床使用还需要生存数据的进一步证实，期待这些研究数据的公布为我们揭晓新辅助/辅助免疫治疗在早期肺癌的应用情况到底如何。

免疫联合还需进一步探索

CheckMate-159、NEOSTAR、NADIM研究包括不可手术局部晚期PACIFIC研究均显示了免疫联合治疗在新辅助治疗、辅助治疗和维持治疗的前景，但是同时也提出了更多的问题，如①如何选择联合方案?免疫联合化疗、放疗、抗血管、免疫？②联合时机如何选择？同步还是序贯？③是否需要进行生物标志物的检测等。这些都有待临床研究细化进一步为我们解答以上问题。因此，免疫联合治疗在早期NSCLC治疗中极具潜力，但是距离临床应用还有一段具体，还有许多细节问题需要进一步完善。

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