背景

劳拉替尼是ALK和ROS1酪氨酸激酶的第三代抑制剂，适用于广泛的ALK突变。在I期研究中，在ALK阳性非小细胞肺癌中显示了良好的效果，其中大多数患者在接受ALK靶向治疗后出现中枢神经系统（CNS）转移和进展。本研究旨在分析对于ALK阳性、晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者劳拉替尼的整体及颅内抗肿瘤活性。

方法

本项II期研究中，患者纳入条件为组织学或细胞学ALK阳性或ROS1阳性、晚期、NSCLC、伴或不伴CNS转移、ECOG评分为0、1或2、末端器官功能正常。根据ALK、ROS1状态及既往治疗情况，将患者分为6个不同的队列（EXP1-6），口服劳拉替尼100 mg，1/日，连续21天。主要研究终点是患者全身和颅内肿瘤缓解。疗效和安全性分析基于独立的中央审查评估组的安全分析集（针对所有接受至少一次劳拉替尼治疗的患者）。颅内疗效分析应用于基线存在可测量的CNS转移灶的患者。本研究正在进行中，已在ClinicalTrials.gov网站注册，编号NCT01970865。

发现

2015年9月15日至2016年10月3日共纳入276例患者，包含30例ALK阳性、既往未经治疗者（EXP1）；59例ALK阳性、既往接受克唑替尼未联合化疗（n=27；EXP 2）或联合化疗（n=32；EXP3A）治疗；28例ALK阳性、既往接受过一种克唑替尼以外的ALK酪氨酸激酶抑制剂治疗，联合或未联合化疗（EXP3B）；112例ALK阳性、既往接受过2种（n=66；EXP4）或3种（n=46；EXP4）ALK酪氨酸激酶抑制剂治疗，联合或未化疗；47例ROS1阳性、既往接受过任何种类的治疗（EXP6）。EXP4中有1例在接受劳拉替尼之前死亡，被排除在安全性分析集之外。在30例初治患者（EXP1）中，有27例患者疾病得到客观缓解（90·0%； 95% CI 73·5-97·9)。EXP1中有3例患者基线存在可测量的CNS转移灶，2例患者观察到客观的颅内缓解（66·7%；95% CI 9·4 - 99·2)。198例ALK阳性、既往接受过至少一种ALK酪氨酸激酶抑制剂的患者（EXP2-5）中，93例患者获得了疾病客观缓解（47·0%；95% CI 39·9-54·2）。81例基线存在可测量的CNS转移灶的患者中，51例获得了颅内客观缓解（63·0%；95% CI 51·5–73·4)。59例既往仅接受过克唑替尼治疗的患者中(EXP2-3A)，41例获得了客观缓解（69·5%；95% CI 56·1–80·8）；28例既往接受过1种克唑替尼以外的ALK酪氨酸激酶抑制剂的患者中（EXP2-3B），9例例获得了客观缓解（32·1%；15·9–52·4）；111例既往接受过2或3种克唑替尼以外的ALK酪氨酸激酶抑制剂的患者中（EXP4-5），43例例获得了客观缓解（38·7%；95% CI 29·6–48·5）。基线存在CNS可测量病灶的患者，EXP2-3A组23例患者中20例获得了客观颅内缓解（87·0%；95% CI 66·4–97·2）；EXP3B组9例患者中5例获得了客观颅内缓解（55·6%；95% CI 21·2–86·3)；EXP4–5组49例患者中26例获得客观颅内缓解（53·1%； 38·3–67·5）。所有患者中最常见的治疗相关不良事件是高胆固醇血症（275例患者中224例出现[81%]，其中43例[16%]为3-4级）和高甘油三酯血症（166例出现[60%]，43例[16%]为3-4级）。275例患者中有19例（7%）发生严重的治疗相关不良事件，7例（3%）因治疗相关不良事件而永久停止治疗。没有与治疗有关的死亡报告。

结论

劳拉替尼在治疗ALK阳性非小细胞肺癌的初治患者，以及在前期接受过第二代ALK酪氨酸激酶抑制剂克唑替尼或三种其他ALK酪氨酸激酶抑制剂后出现进展的患者中，显示出了相当大的全身和颅内疗效。因此，劳拉替尼可作为ALK阳性非小细胞肺癌一线或后续治疗的有效治疗选择。

https://www.thelancet.com/journals/lanonc/article/PIIS1470-2045(18)30649-1/fulltext

目的

表皮生长因子受体(EGFR)突变型非小细胞肺癌(NSCLCs)中约有3% - 10%会转变为小细胞肺癌(SCLC)，但其临床病理学特征尚不明确。

方法

我们回顾性地分析了8家医疗机构中EGFR突变的SCLC和其他高级别神经内分泌癌的患者。对人口统计学、疾病特征和结果进行了分析。

结果

研究纳入了67名患者——38名女性和29名男性；EGFR突变包括19号外显子缺失（69%）、21号外显子L858R基因突变（25%）和其他（6%）。肺癌早期诊断58例为NSCLC, 9例为de novo SCLC或混合型组织学。除9例患者外，其余患者均在SCLC转变前接受过一种或多种EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗。转变的中位时间为17.8个月（95% CI，14.3 - 26.2个月）。转变后病灶对铂-依托泊苷和紫杉醇化疗均有较高的应答率，但17例接受免疫治疗的患者均无缓解。诊断后总生存期中位数为31.5个月（95% CI，24.8 ~ 41.3个月），SCLC转变后总生存期中位数为10.9个月（95% CI，8.0 ~ 13.7个月）。59例患者首次出现SCLC的组织基因分型。19名患者前期基因检测为EGFR T790M的患者中15名在转变后T790检测为野生型。其他复发突变相关基因包括TP53、Rb1和PIK3CA。在一些病例中发现了NSCLC克隆的重新出现。转变后中枢神经系统转移更频繁。

结论

EDFR突变的NSCLC可以发生SCLC转变，这一点越来越受到重视。我们证明，这发生在诊断后平均17.8个月，病例通常以Rb1, TP53和PIK3CA突变为特征。疾病对铂-依托泊苷和紫杉醇化疗反应较好，但对检查点抑制剂无反应。为了更好地阐明这一群体的最佳治疗策略，还需要进一步的研究。

http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.18.01585

背景

ALEX Ⅲ期研究旨在比较首次治疗的晚期间变淋巴瘤激酶突变阳性(ALK+)非小细胞肺癌(NSCLC)患者分别接受阿来替尼或克唑替尼治疗的无进展生存时间（PFS）。在此，我们提供详细的中枢神经系统(CNS)的疗效数据。

患者及方法

总体上，303名年龄不低于18岁的患者按照1:1随机接受阿来替尼600 mg 2/日或克唑替尼250 mg 2/日。所有患者在基线及后续每8周进行脑影像学评估。研究终点包括PFS、CNS客观反应率(ORR)和CNS进展时间。

结果

总共122例患者存在基线CNS转移（阿来替尼，n = 64；克唑替尼，n = 58)，43例存在可测量病灶（阿来替尼，n = 21；克唑替尼，n = 22），46例既往接受放疗（阿来替尼，n = 25；克唑替尼，n = 21)。研究者评估的阿来替尼用药后PFS在伴有基线CNS转移的患者中(危险比(HR) 0.40, 95%置信区间(CI): 0.25-0.64)和未伴有基线CNS转移的患者之间是一致的(HR 0.51, 95% CI: 0.33-0.80, P = 0.36)。相似的结果也出现在既往接受过和未接受过放疗的患者中。与克唑替尼相比，接受阿来替尼治疗的患者出现CNS进展的时间明显更晚，且CNS进展早晚与是否存在基线CNS转移相关（P < 0.0001）。在前期接受过放疗的患者中，使用阿来替尼和克唑替尼的患者CNS ORR分别为85.7% vs. 71.4%；在前期未接受过放疗的患者中，使用阿来替尼和克唑替尼的患者CNS ORR分别为78.6% vs. 40.0%。

结论

与克唑替尼相比，阿来替尼在前期未经治疗的晚期ALK+ NSCLC患者中显示出更好的CNS转移灶反应率，并显著延缓了CNS的进展，且其疗效与有无前期的中枢神经系统疾病或放疗无关。

https://academic.oup.com/annonc/article/29/11/2214/5095692