利妥昔单抗-化疗后接受利妥昔单抗维持治疗已被证实对初治晚期FL患者有效，中位PFS约6-10年，3年总生存率（OS）超过90％，但细胞毒性化疗也存在很多副作用如骨髓抑制、免疫抑制、胃肠及心脏毒性等。此外，FL的特征在于免疫微环境缺陷，抑制正常T细胞和自然杀伤（NK）细胞活性，大多数患者会出现复发，并且也可能获得额外的遗传病变转化为侵袭性弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）。

来那度胺是一种免疫调节剂，在前期2期临床研究中，利妥昔单抗-来那度胺在初治FL患者中疗效可观。该研究为一项国际多中心3期临床试验，旨在比较利妥昔单抗联合来那度胺 VS 利妥昔单抗联合化疗后均序贯利妥昔单抗单药维持治疗方案治疗初治晚期FL患者的疗效。 

RELEVANCE试验是一项国际、多中心、随机、开放的3期临床研究。纳入本研究的患者均为组织学证实的CD20阳性FL（1-3a级），并根据GELF标准评估具有治疗指征的初治晚期患者。纳入本研究的1030例初治晚期FL患者按照1：1被随机分配至利妥昔单抗联合来那度胺（利妥昔单抗-来那度胺组）或利妥昔单抗联合化疗（利妥昔单抗-化疗组），然后使用利妥昔单抗维持治疗。主要研究终点是治疗120周时的完全缓解（CR）情况（包括证实的CR和未证实的CR即CRu）及无进展生存期（PFS）。次要研究终点为总生存期（OS）、反应持续时间（DOR）和安全性。此外，将第一次疾病进展时的组织学转化率评估作为预先指定的探索终点。

2011年12月-2014年11月，本研究共纳入来自澳大利亚、比利时、加拿大等137个中心的1030例初治晚期FL患者，并以1：1随机分配到利妥昔单抗-来那度胺组（513例患者）或利妥昔单抗-化疗组（517例患者）。总体而言，中位年龄为59岁，依据FLIPI评分其中49％的患者为高风险；在利妥昔单抗-化疗组中，接受R-CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松）、R-B（苯达莫司汀）、R-CVP(环磷酰胺、长春新碱、泼尼松)方案治疗患者的比例分别为72％、23%、5％。两组患者的基线特征相似，详见表1。 

表1  本研究患者基线临床特征

中位随访时间37.9个月，根据独立审查委员会的评估两组患者120周的（CR+CRu）率相似，利妥昔单抗-来那度胺组为48％（95％CI，44-53）、利妥昔单抗-化疗组为53％（95％CI，49-57）（P=0.13）；最佳总体反应率被定义为试验期间任何时间的最佳反应（CR+CRu+PR），其中利妥昔单抗-来那度胺组为84％（95％CI，81-87）、利妥昔单抗-化疗组为89％（95％CI，86至91）。根据独立审查委员会和研究者评估两组患者的3年PFS相似，利妥昔单抗-来那度胺组中为77％（95％CI，72-80）、利妥昔单抗-化疗组78％（95％CI，74-82）。详见表2及图1。

表2 两组患者治疗疗效

图1  本研究两组患者PFS及OS情况

本研究中发生疾病进展的102例患者中17例发生组织学转化，其中利妥昔单抗 -来那度胺组为10例（10/49）、利妥昔单抗-化疗组为7例（7/53）。研究人员进一步分析结果显示，利妥昔单抗-来那度胺组中，10例患者中的5例在随机化后28周内进行了转化，并且所有10例患者在120周内进行了转化；在利妥昔单抗-化疗组中，7例患者中无1例在28周内发生转化、有6例在120周内发生转化。

亚组分析表明利妥昔单抗-来那度胺组的疗效与常规预后因素无关，而利妥昔单抗-化疗组的疗效似乎在FLIPI评分的低风险的FL患者中疗效较好。亚组分析中120周时的CR+CRu 率与PFS情况见图2A、B。

      图2  亚组分析中120周时的CR+CRu 率与PFS

利妥昔单抗-来那度胺和利妥昔单抗-化疗两组中患者治疗相关副反应发生情况为：利妥昔单抗-化疗组中的患者3至4级中性粒细胞减少症（32% VS 50%）及任何级别的中性粒细胞减少症性发热（2% VS 7%）的发生比例更高，但利妥昔单抗-来那度胺组中的患者3或4级的皮肤反应发生比例更高（7% VS 1%）。

针对初治晚期FL患者，利妥昔单抗-来那度胺VS利妥昔单抗-化疗（二者均序贯利妥昔单抗维持治疗），两组患者疗效相似；但是副反应发生情况存在差异,其中利妥昔单抗-化疗组中性粒细胞减少症及其相关的发热发生率较高，而利妥昔单抗-来那度胺皮肤反应生发率较高。