EGFR突变是晚期NSCLC最重要的治疗靶点之一，目前已经获批了多个EGFR TKI用于EGFR突变患者的一线治疗，ORR为56-83%，mPFS为9.5-13.6个月，mOS为19.3-30.5个月。然而，患者接受EGFR TKIs治疗后不可避免会出现耐药，其中EGFR T790M突变是最常见的耐药机制，约占50%。对于一线EGFR TKIs治疗耐药的患者，若肿瘤组织或外周血检测到EGFR T790M突变，则可以使用三代EGFR TKI奥希替尼。奥希替尼用于EGFR TKI耐药后T790M突变的患者，ORR为71%，PFS为10.1个月。近期，奥希替尼已经被美国FDA授予EGFR突变晚期NSCLC患者一线治疗优先审批权，这是基于III期FLAURA研究，奥希替尼对比吉非替尼或厄洛替尼用于EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗，可以显著延长PFS，mPFS分别为18.9 vs 10.2个月，HR 0.46（0.37-0.57），P<0.001。

对于一线EGFR TKI耐药后的患者，评估标准化疗疗效的研究有限，一项III期研究显示，无论患者T790M突变状态，患者接受含铂双药化疗治疗的mPFS和mOS分别为5.4和17.2个月，ORR为34%。另一项研究显示，T790M突变的患者，接受化疗的ORR为31%，PFS为4.4个月。目前在全球，已经有三个抗PD-1/L1单抗获批用于晚期NSCLC。纳武利尤单抗是一个全人源化的PD-1单抗，获批用于含铂双药化疗进展后的晚期NSCLC，无论其PD-L1表达状态。在免疫检查点抑制剂用于晚期NSCLC的临床研究中，很少纳入EGFR突变人群。一项荟萃分析显示EGFR突变的患者，接受抗PD-1/L1单抗治疗的疗效相比于多西他赛化疗，几乎没有获益。

CheckMate 012是一个多队列的I期研究，旨在评估纳武利尤单抗联合不同药物，包括厄洛替尼、贝伐珠单抗、伊匹木单抗或含铂双药化疗治疗晚期NSCLC。本研究报道纳武利尤单抗联合厄洛替尼治疗初治/经治EGFR突变型晚期NSCLC的疗效和安全性。

CheckMate 012研究的纳武利尤单抗联合厄洛替尼队列中，主要目的在于评估联合方案的安全性和耐受性；次要终点包括联合方案的抗肿瘤疗效，如ORR和24周的PFS率；探索性终点包括PFS和OS。研究入组标准包括：既往未接受过化疗，合并可测量病灶，组织或细胞学确诊的IIIB/IV非鳞NSCLC，携带EGFR突变，年龄18岁或以上，ECOG PS 0-1分，预计生存期>=3个月。允许患者既往接受过EGFR TKI，合并无症状脑转移的患者，或接受过放疗或手术治疗的脑转移患者，入组前完成治疗至少2周。患者接受纳武利尤单抗 3mg/kg，q2w联合厄洛替尼150mg，qd治疗直至疾病进展或因为毒性停药或患者要求出组。采用治疗前的标本检测PD-L1表达，C28-8抗体检测。

这一队列的中位随访时间为19.3个月（范围：5.9-49.7），入组患者的中位年龄为63岁，其中62%为女性，95%的患者入组时为IV期，62%为非吸烟者，见表1。接受联合方案治疗的21例患者中，1例既往未接受过TKI治疗，20例既往接受过厄洛替尼且出现疾病进展。患者既往接受过厄洛替尼治疗时的mPFS为16.6个月。原发性EGFR exon19del和L858R突变的患者分别占57%和43%，见图1A。14例患者在厄洛替尼耐药后接受过T790M突变检测，其中6例患者T790M阳性，其余7例患者中1例为MET扩增。纳武利尤单抗治疗的中位时长为5.1个月，厄洛替尼治疗的中位时长为5.7个月。

表1. 接受治疗患者的基线特征

所有患者均出现过至少1次治疗相关性不良事件（TRAE），见表2。大多数的TRAEs为1-2级，未报道4或5级TRAEs。最常见的TRAEs为皮疹（n=10，48%）、乏力（n=6，29%）、甲沟炎（n=6，29%）和皮肤皲裂（n=5，24%）。18例（86%）患者出现治疗相关性AEs。5例（24%）患者出现3度TRAEs，包括AST升高（5%）、AST和ALT升高（5%）、腹泻（5%）。11例（52%）患者因为AE导致治疗延迟；2例（10%）患者出现治疗中断。

表2. 发生率>=10%的治疗相关性不良事件

在既往接受过TKI治疗的20例患者中，纳武利尤单抗联合厄洛替尼治疗的ORR为15%（3/20，1例为CR），见表3。所有的ORR均发生在开始治疗后4个月。还有1例患者表现为非常规的免疫相关反应，最初表现为PD，后续发生肿瘤退缩，最终靶病灶缩小61%。在所有EGFR突变类型的患者中均观察到疗效，包括T790M突变患者，见图1A。其中2例取得缓解的患者为既往吸烟者；表现为非常规反应的患者为非吸烟者。5例患者的疗效持续时间超过6个月。整个队列中肿瘤负荷的变化见下图1B和C。预计24周、1年和2年的PFS率分别为48%、30%和12%，见表3和图2A。K-M法估计的中位PFS和OS分别为5.1（95%CI：2.3-12.1）个月和18.7（95%CI：7.3-NR）个月；1年、2年和3年OS率分别为70%、40%和35%，见表3和图2B。在既往吸烟者（n=7）和非吸烟者（n=13）中，接受治疗的mPFS分别为11.7和2.8个月，mOS分别为NR和16.5个月。

在PD-L1可评估的的患者中（n=15），5例（33%）患者PD-L1表达>=1%，其中3例为既往吸烟者，见图1A。在PD-L1>=1%的患者中，ORR为20%（1/5）；而在PD-L1不表达的患者中，ORR为0（0/10）；在PD-L1状态未知的患者中，ORR为40%（2/5）。

表3. 晚期NSCLC接受纳武利尤单抗联合厄洛替尼治疗的ORR

表3. 晚期NSCLC接受纳武利尤单抗联合厄洛替尼治疗有响应患者的特征

图1. 接受纳武利尤单抗联合厄洛替尼治疗的NSCLC疗效

图2. 接受纳武利尤单抗治疗的PFS和OS

1例患者既往未接受过TKI治疗，这是一例67岁白人女性，吸烟者（82包年），IV期腺癌，合并EGFR L858R和S768I突变，见图1A，治疗前标本的PD-L1表达为65%。患者在接受治疗2.2个月后观察到PR，目前已经取得CR达到27个月。

目前，抗PD-1/L1单抗在EGFR突变人群中的价值仍然未知。在厄洛替尼的基础上联合纳武利尤单抗，患者耐受性好，且在厄洛替尼耐药的EGFR突变患者中观察到较好的临床活性。后续需要进一步进行研究探索抗PD-1/L1单抗用于EGFR突变型晚期NSCLC的临床疗效，并探寻哪一个类型患者中能够从中获益。