(2023) Adaptimmune HLA-A*02+患者MAGE-A4+实体瘤的自体T细胞治疗：I期临床试验

亲和力优化的T细胞受体(TCR)可以增强过继T细胞治疗的效力。Afamitresgene autolucel（afami-cel）是一种针对黑色素瘤相关抗原A4（MAGE-A4）的HLA限制性自体T细胞疗法，MAGE-A4是一种在多种实体肿瘤中不同水平表达的癌症/睾丸抗原。这里在表达MAGE-A4的复发/难治性转移性实体肿瘤患者中进行了一项多中心、剂量递增的1期试验，包括滑膜肉瘤(SS)、卵巢癌和头颈癌(NCT03132922)。主要终点是安全性，次要疗效终点包括总缓解率(ORR)和缓解持续时间。所有患者(N=38，9种肿瘤类型)都出现≥3级血液学毒性；55%患者(90%≤2级)出现细胞因子释放综合征(CRS)。ORR(完全缓解)为24%(9/38)，SS为7/16(44%)，其他肿瘤为2/22(9%)。总体和SS的中位缓解持续时间分别为25.6周(95%置信区间(CI)：12.286，未达到)和28.1 周(95% CI：12.286，未达到)。探索性分析表明，afami-cel侵袭肿瘤，具有IFN-γ驱动的作用机制，并触发获得性免疫反应。此外，afami-cel具有可接受的benefit–risk，具有早期和持久的反应，特别是在转移性SS患者中。尽管试验规模小限制了可以得出的结论，但结果值得在更大规模的研究中进一步验证。

黑色素瘤相关抗原A4（MAGE-A4）是癌症/睾丸抗原MAGE蛋白家族的成员，在健康组织中的表达仅限于免疫优势部位。MAGE-A4在实体瘤中表达，包括滑膜肉瘤(SS)、黏液样/圆形细胞脂肪肉瘤(MRCLS)、非小细胞肺癌(NSCLC)、头颈部鳞状细胞癌(HNSCC)以及卵巢癌、尿路上皮癌、黑色素瘤和胃食道癌。MAGE-A4在细胞内加工，产生与细胞表面HLAs共同呈递的多肽片段，形成低亲和力天然T细胞受体(TCRs)弱识别的表位。虽然免疫检查点抑制剂在一些MAGE-A4+实体瘤患者（如黑色素瘤）中表现出良好的临床活性，但其他肿瘤（如SS）可能没有反应。

Afamitresresgene autolucel（afami-cel）是一种自体特异性多肽增强亲和力受体，通过慢病毒载体转导T细胞治疗，表达针对HLA-A*02呈递的MAGE-A4 230-239 GVYDGREHTV的高亲和力和特异性TCR。该TCR已被证明对多个常见的HLA-A2等位基因上的MAGE-A4多肽有很强的反应能力。临床前评估表明，afami-cel对多种HLA-A*02/MAGE-A4肿瘤细胞具有较强的细胞毒作用和效应细胞因子的释放，这支持了afami-cel的首次人体1期试验(NCT03132922)。

结果

患者

符合HLA-A*02和MAGE-A4标准的患者来自一项多中心筛查方案研究(NCT02636855)。共有854例符合HLA-A*02标准的患者接受了肿瘤MAGE-A4检测：225例MAGE-A4+。这项1期试验采用3+3设计，涉及跨剂量组1-3和扩增组的剂量递增。剂量范围(总转导细胞数)为0.08~0.12×10^9细胞(组1)、0.5~1.2×10^9细胞(组2)、1.2~6.0×10^9细胞(组3)和1.2~10×10^9细胞(扩增组)。第1组环磷酰胺600mg/m2/d LD化疗在-7、-6、-5天和氟达拉滨30mg/m2/d在-7、-6、-5天；第2组环磷酰胺600mg/m2/d，-7、-6、-5天和氟达拉滨30mg/m2/d，-7、-6、-5天。第3组环磷酰胺600mg/m2/d，-7、-6、-5天和氟达拉滨(30mg/m2/d)在-7、-6、-5和-4天。扩增组(n=22)大多数患者在-7、-6、-5天接受环磷酰胺(600mg/m2/d)LD化疗，在-7、-6、-5和-4天接受氟达拉滨(30mg/m2/d)化疗。扩增组中7例在-3和-2天接受较高剂量的环磷酰胺(1,800mg/m2/d)LD化疗，在-5、-4、-3和-2天联合氟达拉滨(30mg/m2/d)。每次剂量递增前评估剂量限制毒性(DLT)，扩增组剂量递增到1.2~10.0×10^9细胞。符合条件的患者在确认有效后，可以在疾病进展后接受第二次细胞输注。

63名患者被认为是符合条件的，并被纳入意向治疗(ITT)人群；60名患者接受了白细胞去除术；38名患者接受了afami-cel (改良ITT(mITT)人群)治疗(图S1)。患者特征见表1和表S1。首位患者于2017年7月5日入组，最后一次患者就诊是在2019年12月30日。3名患者因死亡、研究终止和研究人员决定(各1名)而未接受白细胞去除术。20名患者接受了白细胞去除，但没有接受LD化疗或因研究中疾病死亡(7例)、不明原因死亡(1例)、不符合资格标准(6例)或研究人员决定(6例)而死亡。在接受LD化疗的40名患者中，有2名患者因疾病相关死亡或在LD化疗后不合格而未接受治疗。mITT人群中的HLA-A2和MAGE-A4抗原评分显示在表S1。在mITT人群中，每个剂量递增组有3名患者接受治疗，扩增组有29名患者接受治疗。食道2例(5.3%)，胃1例(2.6%)，头颈部3例(7.9%)，黑色素瘤1例(2.6例)，非小细胞肺癌2例(5.3%)，卵巢癌9例(23.7%)，尿路上皮2例(5.3%)，MRCLS 2例(5.3%)，SS 16例(42.1%)。

图S1 研究设计。

表1 患者特征 (mITT人群，N=38)。

表S1 筛查时HLA状态和抗原MAGE-A4表达的总结(mITT人群；N=38)。

安全性

毒副反应由安全审查委员会确定，6例患者发生DLT，包括细胞减少(4例)、再生障碍性贫血(1例)和脑血管意外(1例)；所有DLT均发生在扩增组(中位剂量，7.85×10^9转导细胞)。mITT组38例患者全部出现≥3级急诊不良反应(TEAEs)(表2)；血液毒性最常见，包括淋巴细胞(97%)、中性粒细胞(87%)、血小板(42%)和贫血(63%)。≥3级发热性中性粒细胞减少和全血细胞减少的发生率分别为32%和11%。17例(45%)患者出现持久的细胞减少，其中9例(24%)出现长期的中性粒细胞减少，定义为≥3级中性粒细胞减少、贫血或血小板减少持续到治疗后4周。与治疗相关的严重全身感染很少见(3%)。

表2 TEAEs发生率。

LD化疗的氟达拉滨和环磷酰胺成分的持续时间/剂量增加是由于没有DLT。第3组(环磷酰胺1800mg/m2，-3、-2天；氟达拉滨30mg/m2，-5、-4、-3、-2天)加用氟达拉滨30mg/m2，-4天。由于第3组未发生血液学DLT，扩增组的LD方案增加到更高的环磷酰胺总剂量(3600mg/m2，在-3和-2天)，并联合氟达拉滨30mg/m2，连续4天。这被认为是科学上合理的，因为大剂量环磷酰胺LD化疗已被证明支持提高疗效。

据报告，有18例死亡是由于疾病进展(14例)、不良事件(3例，2例可能与治疗相关的急性脑炎)或合并症(1例)。2例与治疗相关的死亡都在扩增组中接受最高LD剂量方案的7名患者之列。第一例是一名77岁的SS患者，经过大量化疗预处理，于研究第55天死于再生障碍性贫血。这位患者从-5天(LD化疗第3天)开始出现3级血细胞减少，并在输注afami-cel后恶化。第38天的骨髓活检没有发现骨髓增生异常综合征、巨细胞病毒感染、转导的T细胞富集或MAGE-A4抗原。第二例是一名71岁的卵巢癌患者，在3级神经毒性后于第17天死于缺血性脑血管意外。由于这两例与治疗相关的死亡，筛查时的最大年龄降到75 岁，大剂量环磷酰胺LD方案停止。扩增组随后的22例患者恢复到较低的环磷酰胺方案。

21例患者(55%)有细胞因子释放综合征(CRS)——10例(58%)1级，9例(24%)2级，1例(3%)3级和1例(3%)4级；所有事件均得到解决(表S4)。CRS发生在所有肿瘤类型中，发病中位时间为3 天(范围1-9)，中位持续时间为4 天(范围1-19)。19例CRS分级为1级或2级的患者中有9例(47%)接受了支持性治疗。所有≥3级CRS事件都发生在SS患者中，包括扩增组中死于再生障碍性贫血的患者。

表S4 细胞因子释放综合征的发生率(mITT人群；N=38)

2例(5%)患者出现治疗后出现的急性、低级别、早发、免疫效应细胞相关的神经毒性综合征(ICANS)/脑病，该综合征是可逆的，持续3天 或更短时间：1例已知脑转移的非小细胞肺癌患者第3天ICANS分级为1级，卵巢癌无脑转移患者第8天ICANS分级为2级。另外6名患者有其他可能与治疗相关的神经AEs，包括震颤或头痛。扩增组有9例患者出现可能与血栓有关的皮疹，其中3例严重程度为3级。皮疹通常在支持性护理和/或局部皮质类固醇治疗下是可逆的。两名SS患者在第一次afami-cel治疗后出现部分反应(PR)后，接受了第二次afami-cel输注。与第一次LD化疗/afami-cel输注方案相比，在第二轮LD化疗和第二次afami-cel输注后，没有出现新的临床重要的TEAE(表S5)。在任何患者身上都没有检测到具有复制能力的慢病毒。根据安全性结果，推荐的afami-cel 2期剂量为1.0~10×10^9转导细胞。

表S5 SS患者接受了两次afami-cel输注

临床活性

在mITT人群中，ORR为24%（95% CI: 11.4，40.2；9/38名患者）(图2a)。所有9名PR BOR患者均在第3组/扩增组中接受治疗(最高T细胞输注组7名SS、1名HNSCC和1名鳞状组织学NSCLC)(表S6)。目标损伤的最长直径总和(SLD)随时间的变化如图2b所示。所有应答者的肿瘤MAGE-4 H评分>200，除了一名HNSCC患者。疾病控制率(DCR)(客观缓解或SD患者的百分比)为74%(9例PR和19例SD)，包括第1组和第2组中6例卵巢癌患者中的5例。中位TTR为6.4周(95% CI: 6.1，24.1)，中位DoR为25.6周(95% CI: 12.3，未达到)。中位PFS为12.3周(95% CI: 10.9，19.1)，中位OS为42.9周(95% CI: 20.7，未达到)(图2c-d)。CRS在应答者中更常见。89%的PR患者出现CRS，47%的SD患者出现CRS，43%的PD患者出现CRS。在接受afami-cel第二次输注的两名SS患者中未观察到客观反应(图2a)。

图2 mITT人群和SS患者的反应和预后特征。

表S6 总体应答率和最佳总体应答率

在16名经过大量预处理的转移性SS患者中，ORR为44%(95%CI：19.8，70.1)(图2a)，DCR为94%(7例PR和8例SD)。SS患者靶病变SLD随时间的变化如图2b所示。中位TTR为6.4周(95%CI：6.1，18.1)，中位DoR 28.1周(95%CI：12.3，未达)。除1例接受4.5×10^9细胞治疗外，其余7例肿瘤MAGE-A4 H评分均＞214，均接受afami-cel剂量＞9.5×10^9。中位PFS为20.4周(95%CI：10.0，52.1)(图2c)，中位OS为58.1周(95%CI：36.3，未达到)(图2d)，6个月、12个月和18个月的存活率分别为81%、44%和13%。3例患者无进展超过12个月。

由于SS的疾病特异性死亡率与肺转移和胸膜转移的进展有关，放射学证实afami-cel后胸腔内病变在复发后持续消退可能会带来临床益处。例如，两名SS患者(每个患者的MAGE-A4 H评分＞200，基线肿瘤负荷大，并接受高剂量afami-cel治疗)的输注前和输注后横断面胸部对比CT扫描证实了afami-cel的体内效力和抗肿瘤活性(患者A和B；图S4和表S5)。两名患者在6周时均有胸膜转移的PR，SLD分别降低-45%(12周时)和-81%(6周时)，主要是在胸膜转移靶变。在患者A中，afami-cel与半胸腔转移瘤的减少有关，包括在基线时越过中线的大左肺胸膜转移灶的消退和右肺再扩张，如afami-cel后12周的CT扫描所示(图S4)，与患者报告的劳力性呼吸困难的改善有关。在患者B中，afami-cel与左肺胸膜转移的总体减少有关，包括一个胸膜转移的完全消失(图S4)。

图S4 afami-cel治疗滑膜肉瘤可使以胸膜为基础的大型胸部转移瘤消退

患者A和B在第一次afami-cel输注后病情进展后接受第二次T细胞输注(由最初白细胞去除时收集的多余细胞材料制成)。第二次输注都没有产生反应。患者A在第二次输注前的基线肿瘤活检显示MAGE-A4的表达明显低于第一次输注前的肿瘤活检(H评分分别为37分和214分)。对于B患者，在第一次和第二次输注前的活检中MAGE-A4的表达很高(表S5)。

转化分析

探索性分析旨在评估与afami-cel相关的外周和肿瘤谱，包括其循环持久性和药效学免疫标志物，以及输注前和输注后的肿瘤微环境。这包括afami-cel制成品（MP）免疫表型和细胞毒性，血清细胞因子谱和肿瘤微环境的空间蛋白和基因表达谱。

探索性体外分析

afami-cel MP在给药前各批次均表现出体外细胞毒作用。CD8 afami-cel对MAGE-A4+肿瘤细胞的体外杀伤作用显著高于CD4 afami-cel (72h：中位数为79.9%，范围为33.5-97.6%；n=37)和中位数为6.6%(范围为-8.7%~52.9%；n=35)；P=5.8×10^11(Wilcoxon检验)。对33例患者MP样本的免疫表型分析显示，转导的CD4+/CD8+细胞比率介于16.16(偏向于CD4)和0.03(偏向于CD8)之间(中位数，1.81)，与临床反应无明显关联(图S5a)。回输的MP中，CD4和CD8 afami-cel主要类似于效应记忆细胞(TEM；CD45RA-CCR7-)（中位数分别为69.5%和56.5%)和终末分化效应记忆细胞(TEMRA；CCR7-CD45RA+)（中位数分别为23.3%和36%)。干细胞记忆(TSCM；CD45RA+CCR7+)和中枢记忆(Tcm；CD45RA-CCR7+)亚群在输注的MP中的出现频率较低(一般分别＜10%和＜15%)。没有观察到这些亚群的流行与临床反应之间的联系(图S5b)。

图S5 afami-cel MP中转导的CD4+与CD8+细胞和记忆亚群的比率。

在所有输注后血样中都检测到了afami-cel的持久性，直到治疗后18个月 。大多数患者在输注后的前7 内达到afami-cel持续性峰值。整合位点分析评估克隆状态。在5例持续时间＞1%的外周血单个核细胞(PBMC)输注后1年的患者中，afami-cel显示高水平的多克隆性和无克隆优势(表S7)。

表S7 评估克隆性状态的整合位点分析

为评估长期持续存在的afami-cel是否保留其功能性细胞溶解能力，对1例持续PR达28 周的SS患者在afami-cel后约9 月采集了最终进展样本。CD8 afami-cel在体外仍具有杀伤肿瘤细胞的功能(75%的靶细胞在72h内被杀伤，93%的靶细胞在125h内被杀伤)，表面该患者的应答丧失与CD8+T细胞功能丧失无关。

在输注后的PBMC样本中，分析了转导的CD4+和CD8+ afami-cel池中记忆亚群的纵向变化。具有TSCM表型和持续存在TEMRA细胞类型的循环细胞的比例逐渐增加。

同时对输注前和输注后采集的mITT患者样本中的22种血清细胞因子进行了评估，以了解潜在的毒性和有效性机制。所有患者的大多数血清细胞因子在输注后都有短暂的升高，其中IFNγ水平的升高幅度最大。血清IFNγ(图3a)、IL-6 (图S7a)和GM-CSF (图S7b)水平在≥3级CRS与≤2级CRS和无CRS的患者中相对较高(表S8)。

图3 血清IFNγ患者概况以及IFNγ峰值浓度和AUC浓度与抗肿瘤反应之间的关系。

图S7 与CRS相关的血清细胞因子谱

表S8 CRS患者与无CRS患者血清蛋白峰值和AUC浓度的比较

血清细胞因子与临床反应的关系分析表明，血清IFNγ峰值水平与肿瘤缩小显著相关(图3b)。应答者的血清IFNγ水平显著高于无应答者(图3c)。PD、SD和不可评估(NE)患者亚群之间无显著差异。据推测LD化疗的作用机制，LD化疗后血清IL-15浓度较LD前升高，但两种LD化疗方案间血清IL-15浓度无差异。高LD组和低LD组治疗后和治疗前IL-15的中位数分别为18.25和12.87(P=0.13)(图S8和S9)。

图S8 大剂量(3600mg/m2)和小剂量(1800mg/m2) LD化疗前后患者血清IL-15水平的变化

图S9 大剂量(3600mg/m2)和小剂量(1800mg/m2) LD化疗患者前后血清IL-15的比值

通过使用Olink技术对92种免疫肿瘤相关血清蛋白进行评估，支持afami-cel的进一步的药效学分析。最大afami-cel输注相关变化的标志物包括IFNγ及相关标志物。afami-cel治疗后，血清IFNγ水平较基线水平成倍增加与抗肿瘤反应有关；这一点在SS比其他肿瘤更明显(图3d)。总体而言，治疗后14个血清标志物的峰值水平与肿瘤缩小相关，其中血清IFNγ水平显示出最大的正相关(表S9)。

表S9 SLD靶点血药浓度峰值与最佳变化百分率的相关性

探索性肿瘤分析

在扩增期治疗的16例患者的24例输注后活检中评估了非转导T细胞和afami-cel的浸润。在所有样本中均检测到CD3+细胞，其中67%(16/24)包括研究完成和尸检时的活检组织。在没有检测到afami-cel细胞的活组织检查中，8例中有7例是在研究完成时进行的。输注后6周至93周(中位数67)进行活检，并与早期6周至67周(中位数12)的活检进行比较，MAGE-A4在两者中的表达相似。

为了检测接受相似(高)细胞剂量(9.0-10×10^9转导的T细胞)后对afami-cel有不同反应的患者的肿瘤微环境，包括来自两种肿瘤类型的4名患者(患者1、2和3患有SS，患者4患有卵巢癌)的研究中和完成时活检的样本集被优先用于多重免疫荧光分析。与基线相比，在进行中的研究(患者1)和完成/停药时(患者2)的活检后，肿瘤内相对较高的增殖(Ki67+)和/或激活的(颗粒酶B+和PD-L1+)T细胞(CD4、CD8和‘调节T’)的检测明显，与afami-cel检测一致。对于患者3，与研究中的活检相比，在完成时观察到相对较低的肿瘤内增殖和/或激活的T细胞的检测，与低/可忽略的事后检测一致(图4a)。在基线时，卵巢肿瘤活检(患者4)与SS肿瘤活检(患者1和2)相比，T细胞表型的存在相对较高。输注后的卵巢肿瘤活检(患者4)也显示高水平的细胞浸润物(图4b，图B)，在空间上与恶性细胞附近存在细胞毒性和调节性T细胞的区域相对应(图4B，图A和C)。

图4 检测患者肿瘤活检组织中的淋巴细胞和T细胞表型。

患者4的临床反应消失，尽管接受了高剂量的afami-cel (9.4×10^9转导细胞)和高水平的瘤内免疫细胞浸润(包括afami-cel)，这可能是由于免疫抑制标志物的存在来解释。

NanoString nCounter分析显示，与SS样本(图4c)相比，编码T细胞耗竭标记物(即LAG-3、TIGIT、CTLA-4和PD-1)和免疫抑制标记物(包括精氨酸酶(其血清水平与临床反应负相关)的肿瘤内基因表达水平在患者4(治疗中大于基线)的活检中相对更高。此外，一项基因集变异分析比较了泛癌免疫图谱小组类别的得分，也表明了患者4(卵巢癌)和SS患者之间的差异。与SS样本相比，前者对NK细胞和中枢和效应记忆T细胞呈负富集，对细胞毒细胞和17型辅助T细胞呈正富集。

总结

在这项1期试验中，评估了afami-cel在HLA-A*02+实体瘤患者中的安全性、临床活性和转化作用。持久的细胞减少、CRS和神经毒性是三种特别令人感兴趣的TEAE。再生障碍性贫血导致SS患者细胞减少相关死亡时间延长可能是由于较高LD剂量3600mg/m2环磷酰胺所致。由于这位患者也有两次连续的高级别CRS事件，因此不能排除在这一5级事件中有系统性炎症成分的参与。令人放心的是，由于MAGE-A4的表达缺失，在骨髓中没有观察到非肿瘤、靶点效应的证据。然而，尽管45%的患者至少有一次持续的≥3级细胞减少，但包括全身感染在内的临床后遗症的发生率很低。总体而言，低剂量环磷酰胺LD方案与高剂量环磷酰胺LD方案治疗的患者相比，具有良好的血液学毒性特征和相似的血清IL-15特征。考虑到总体良好的血液学安全性，氟达拉滨30mg/m2 ×4天和环磷酰胺600mg/m2 ×3天LD化疗，以及其跨不同适应症支持急性抗肿瘤活性的能力，与较高剂量环磷酰胺剂量方案相比，血清IL-15水平没有明显差异，较低LD化疗方案被选为注册指导的2期SPEARHEAD-1试验(NCT04044768)。

所有患者中有55%发生了与afami-cel相关的CRS，在所有病例中，典型的低级别、起病早、输注后和在适当情况下使用抗IL-6(R)单抗治疗的可逆性CRS。与已知的以单核巨噬细胞为中心的CRS病理生理机制一致，血清细胞因子(包括IFNγ、IL-6和GM-CSF)的升高与CRS分级有关。ICANS/脑病的总体发病率和严重程度都很低，SS患者未报告病例。尽管在不同的肿瘤类型中报告了额外的神经系统不良事件，但没有一致的模式表明与afami-cel有明确的因果关系。报道的安全性发现与在接受LD化疗和细胞治疗的癌症患者中观察到的结果一致，包括CAR-T细胞或NY-ESO-1 T细胞的治疗。

在试验中接受治疗的患者有9种不同的癌症，MAGE-A4的表达不同，大多数有治疗反应的患者都有很高的H评分。总体人群中24%的ORR主要是由于在SS中观察到的临床活性。非肉瘤癌症的反应有限，可能是由于特定癌症类型的患者数量较少，或者MAGE-A4相对于SS表达较低。虽然SS患者的数量很少，但SS的紧急ORR值为44%，中位数PFS为20.4周，中位OS为58.1周，优于目前报道的用于一线转移后环境的标准治疗(包括pazopanib和trabectedin)的历史低ORR。SS对烷基化物敏感，在LD方案中使用环磷酰胺是解释SS应答率的一个混淆因素。

用细胞峰持续时间和血清IFNγ峰值分别作为典型的药动学和药效学标志物，初步评价了与afami-cel剂量增加相关的药代动力学和药效学关系。当考虑所有剂量组中卵巢癌患者的亚群时，afami-cel剂量的增加与峰值细胞持续时间和峰值IFNγ水平的逐渐增加相关(表S10)。虽然含环磷酰胺的LD化疗或桥接疗法的持续疗效可能有助于卵巢癌和SS的疾病控制，但afami-cel在有反应的患者中的独立治疗活性得到了细胞药代动力学和血清药效学结果的证实。一些SS患者在一次afami-cel输注后SLD持续减少几个月，这表明afami-cel的抗肿瘤作用在含有烷化剂的LD化疗一周期后持续时间比预期的要长。尽管PD患者的afami-cel持续水平迅速下降，但有些患者仍维持较高水平，表面肿瘤内在因素，可能是免疫编辑机制(如MAGE-A4或HLA表达的丧失)，或潜在的免疫抑制因素(如精氨酸酶-1)，可能有助于afami-cel耐药的发展，即使在体内仍能保持afami-cel的细胞溶解活性。

表S10 所有剂量组卵巢癌中afami-cel剂量、载体拷贝数、肿瘤MAGE-A4表达和血清IFNγ谱

血清细胞因子反应谱表明IFNγ驱动的作用机制以及新出现的抗肿瘤反应的生物标志物。肿瘤分析支持afami-cel在肿瘤中与癌细胞和常驻免疫细胞共存，并有证据表明肿瘤内激活和增殖的T细胞状态和获得性免疫反应。由于正在进行的2期SPEARHEAD-1 试验将在完成时使大约100名SS和MRCLS患者进行afami-cel给药，这些初步的转化作用可能在未来的合并分析中得到证实。这将包括对肿瘤微环境的免疫成分与注射后细胞表型和功能的动态时间变化之间潜在的复杂相互关系进行更深入的评估。

综上所述，研究结果表明，afami-cel耐受性良好，并表面对于先前接受异环磷酰胺治疗的转移性SS患者来说，它可能是一种有前途的治疗方法。对SS应答率解释的限制包括小样本量和LD的混杂效应。然而，令人鼓舞的结果值得进一步研究，转移性SS的更多数据将在2期SPEARHEAD-1试验中进行评估。对一系列MAGE-A4+上皮实体肿瘤具有增强的细胞溶解和免疫学特性的下一代T细胞疗法的研究已经开始(NCT04044859和NCT04752358)。

参考文献：

Hong, D.S., Van Tine, B.A., Biswas, S. et al. Autologous T cell therapy for MAGE-A4+ solid cancers in HLA-A*02+ patients: a phase 1 trial. Nat Med (2023).

Tawbi, H. A. et al. Pembrolizumab in advanced soft-tissue sarcoma and bone sarcoma (SARC028): a multicentre, two-cohort, single-arm, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 18, 1493–1501 (2017).

D’Angelo, S. P. et al. SPEARHEAD-1: a phase 2 trial of afamitresgene autoleucel (formerly ADP-A2M4) in patients with advanced synovial sarcoma or myxoid/round cell liposarcoma. J. Clin. Oncol. 39, 11504 (2021).

Sanderson, J. P. et al. Preclinical evaluation of an affinity-enhanced MAGE-A4-specific T-cell receptor for adoptive T-cell therapy. Oncoimmunology 9, 1682381 (2020).

百度浏览   来源 : TCRshows   

版权声明：本网站所有注明来源“医微客”的文字、图片和音视频资料，版权均属于医微客所有，非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源：”医微客”。本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，转载仅作观点分享，版权归原作者所有。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。 本站拥有对此声明的最终解释权。