医微客 - 【2018 ESMO】ALESIA研究：中国ALK+晚期NSCLC一线治疗，阿来替尼完胜克唑替尼！

【2018 ESMO】ALESIA研究：中国ALK+晚期NSCLC一线治疗，阿来替尼完胜克唑替尼！

临床医学

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编译：肿瘤资讯编辑部

来源：肿瘤资讯

当地时间2018年10月19-22日，2018 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在德国慕尼黑（Munich）举行，ESMO年会是欧洲最负盛名和最有影响力的肿瘤学会议，在世界上享有盛誉。本届ESMO年会的主题是“Securing access to optimal cancer care”。在本次ESMO大会上，肺癌领域的重磅研究之一当属ALESIA研究，在亚洲ALK阳性晚期NSCLC患者中，阿来替尼和克唑替尼进行了头对头比较，再次展示了阿来替尼在各个研究终点上完胜克唑替尼。

ESMO 主题大会口头报道公布ALESIA研究初步结果：alectinib与crizotinib在治疗初治ALK+晚期NSCLC的亚洲患者中的随机III期开放标签研究

当地时间10月22日17:30-18:00，由上海市肺科医院肿瘤科主任周彩存教授在ESMO大会发言，向来自各国的肿瘤专家汇报ALESIA研究中国ALK+晚期NSCLC患者的研究结果。

现场汇报：上海市肺科医院周彩存教授

ALESIA研究背景

阿来替尼是一个高度选择性的、有CNS活性的ALK抑制剂，在III期ALEX研究中，阿来替尼对比克唑替尼显示出显著更优的系统性和CNS疗效，且安全性更优。来自ALEX研究更新的数据显示，研究者评估的mPFS，阿来替尼组和克唑替尼组分别为34.8 vs 10.9个月(HR 0.43; 95% CI 0.32–0.58)。就在今年8月，阿来替尼在中国获批上市。本次报道III期ALESIA研究的主要结果，研究在亚洲ALK+晚期NSCLC患者中对比了阿来替尼和克唑替尼，阿来替尼采用全球获批剂量，600mg，bid。

ALESIA研究设计

ALESIA研究入组了初治晚期或转移性ALK+ NSCLC，ALK检测在中心实验室进行，采用Ventana IHC法检测，要求患者ECOG PS评分0-2分。入组患者2:1随机分配接受阿来替尼600mg，bid或克唑替尼250mg，bid治疗，根据研究方案，两组患者进展后不交叉。分层因素包括ECOG PS评分（0-1 vs 2分）、基线CNS转移状态（有 vs 无）。主要研究终点为研究者评估的PFS，次要终点包括独立评估委员会评估（IRC评估）的PFS、至CNS进展时间（IRC评估）、研究者评估的ORR、DOR、OS、安全性和耐受性以及药代动力学。

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图1.ALESIA研究设计

研究结果

2016年8月3日至2017年5月16日，研究从3个亚洲国家（中国、韩国和泰国）共入组187例患者，最后随访时间为2018年5月31日。克唑替尼组和阿来替尼组的中位随访时间分别为15.0 vs 16.2个月。克唑替尼组和阿来替尼组分别入组了62和125例患者，两组人群的基线特征均衡，绝大多数入组患者为IV期和腺癌。IRC评估的基线CNS转移发生率，克唑替尼组和阿来替尼组分别为37.1%和35.2%。

研究主要终点分析，克唑替尼和阿来替尼组分别有59.7%和20.8%的患者达到PFS终点事件。研究达到主要终点，阿来替尼组的PFS显著更优，研究者评估的克唑替尼组和阿来替尼组的mPFS分别为11.1个月和尚未达到，HR 0.22（95%CI 0.13-0.38）；P<0.0001。IRC评估的PFS结果与研究者评估一致。PFS亚组分析观察到与总体人群一致的结果，其中基线合并CNS转移的患者，从阿来替尼组治疗中获益更显著（HR 0.11；95%CI：0.05-0.28）。

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图2.研究者评估的两组患者PFS对比

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图3.PFS亚组分析

研究者评估的客观缓解率（ORR）比较，克唑替尼组和阿来替尼组分别为77.4%和91.2%。中位缓解持续时间对比，克唑替尼组和阿来替尼组分别位9.3和NE，HR 0.22 (0.12–0.40); P<0.0001。基线合并可测量或不可测量颅内病灶的患者，克唑替尼组和阿来替尼组分别为23例（37.1%）和44例（25.2%）；IRC评估的CNS ORR，两组分别为21.7%和72.7%，中位DOR分别为3.7个月和尚未达到。基线合并可测量CNS病灶的患者，克唑替尼组和阿来替尼组分别为7例和17例。CNS ORR两组分别为28.6%和94.1%。

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图4. 两组患者的ORR对比

进展部位竞争风险分析展示，阿来替尼可以显著延缓至CNS进展风险，HR为0.14（95%CI：0.06-0.30）；12个月的CNS进展累积发生率，克唑替尼和阿来替尼组分别为35.5%和7.3%。

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图5.两组CNS进展累积发生率

目前OS数据尚未成熟，达到死亡终点的事件率，克唑替尼组和阿来替尼组分别为21%和6.4%。两组的mOS均尚未达到，从初步的研究结果来看，阿来替尼显著降低患者死亡风险，HR 0.28（95%CI：0.12-0.68），P=0.0027。

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图6.两组患者的OS对比

总体人群中，接受克唑替尼和阿来替尼治疗的中位时长分别为12.6和14.7个月。两组患者中，SAE的发生率分别为25.8%和15.2%；3-5度AE发生率分别为48.8%和28.8%。因AE导致治疗中止的患者比例，两组分别为9.7%和7.2%；因AE导致剂量减量的患者比例，两组分别为22.6%和24%。

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图7.两组患者的安全性对比

研究结论

ALESIA研究达到主要终点，与全球ALEX研究结果一致。研究者评估的PFS，阿来替尼显著优于克唑替尼。此外，在其他终点评估上，如IRC评估的PFS、至CNS进展时间、ORR、DOR、CNS ORR和OS，阿来替尼组亦显著更优。安全性分析显示，尽管阿来替尼的治疗周期更长，但阿来替尼耐受性和安全性优于克唑替尼。ALESIA研究进一步确立了阿来替尼作为ALK+晚期NSCLC患者的一线治疗地位。

Tony Mok教授大会现场点评

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大会现场，来自香港中文大学的Tony Mok教授教授以“I AM Better X 3”为题进行现场点评,分别对比了J-ALEX研究、全球ALEX和ALESIA研究三项研究。3个研究在存在差异的同时，也有一些相似之处：

第一，在重要研究结果上，3个研究没有差异。阿来替尼对比克唑替尼的PFS HR没有差异，分别为0.34、0.47和0.22。

第二，3个研究的目的相似，都是上市注册研究，分别覆盖日本、全球和中国。

三项研究一致的证实，阿来替尼显著优于克唑替尼。

ALESIA研究能给我们哪些启示呢？莫树锦教授指出，可以从以下2个方面思考：剂量和种族、CNS疗效。

第一，300mg VS 600mg。最初在日本进行的阿来替尼的研究因法律规定均是采用300mg bid的剂量；而在全球（日本以外）进行的阿来替尼其他I/II期和III期研究中，均采用600mg bid的剂量。目前，J-ALEX、ALEX和ALESIA研究的OS数据均尚未成熟。

第二，CNS疗效。阿来替尼不是CNS转运蛋白的底物，因此可以在脑脊液内取得更高的药物浓度，既往研究显示，阿来替尼CNS渗透率达到87%。临床前研究显示，阿来替尼能够非常高效的穿透血脑屏障，进入CNS。来自ALEX和J-ALEX研究的PK动力学研究显示，从第一次给药直至达到PFS终点，阿来替尼和其活性代谢产物M4的CNS平均浓度一直处于较高水平。此外，I期剂量探寻研究中，阿来替尼给药剂量从300mg、460mg、600mg、760mg到900mg，血浆和CSF浓度显示出良好的相关性，但因为合并CNS转移患者的人数较少，无法分析剂量与疗效的关系。

最后，莫树锦教授总结道，ALEX、J-ALEX和ALESIA研究，在给药剂量、试验人群和分层因素上存在差异，但主要研究结果一致，均显示出阿来替尼显著延长PFS。关于阿来替尼的给药剂量，ALESIA研究确立了亚洲人群600mg，bid的给药模式。在CNS疗效上，ALESIA研究和ALEX研究确立了阿来替尼 600mg，bid显示出最佳的CNS疗效。