癌症成为威胁人类生命的主要原因到目前为止还不足100年。在100年之前，人们遭受的威胁更多来自如天花、梅毒、肺结核等传染性疾病，而疫苗的发明和成熟运用让我们大大减少了罹患这些疾病的风险，疫苗也成为远离疾病的一种神奇武器。

这种武器能否用于癌症的预防和治疗呢？科学家和医疗工作者致力于癌症疫苗的研究近30年，进展如何？让我们一起来探讨。

癌症疫苗，包括预防性疫苗和治疗性疫苗，目前预防性疫苗主要指的是HPV疫苗用来预防宫颈癌及癌前病变的发生；而治疗性疫苗是针对已经确诊的肿瘤患者，以消灭体内癌细胞为目的的疫苗（本文主要讨论治疗性疫苗的研究进展和应用）。

治疗性癌症疫苗是什么？

与普通疫苗相同，癌症疫苗也是利用免疫反应来对抗病原体和抗原，以达到建立持久的抗肿瘤记忆，消灭体内肿瘤目的。

其实，体内的一部分免疫细胞本就是重要的抗肿瘤细胞，具有选择性杀死肿瘤细胞的功能，但在肿瘤的发生过程中，这些免疫细胞存在各种各样的功能缺失或受到抑制，从而使肿瘤有机会“钻空子”。

癌症疫苗的具体目标则是尝试各种方法去激活这些免疫细胞对特定肿瘤抗原的免疫反应，重新掌握对肿瘤生长的控制。然而，肿瘤免疫调节是一个极其复杂的过程，又受到许多因素的干扰，因此，即便科学家们已经努力多年，癌症疫苗的研发和应用仍然还不理想。

肿瘤免疫反应[1]

癌症疫苗遇到的研发困难

癌症疫苗首先面临的一个难题就是免疫逃逸，及其带来的治疗过程中内源性和外源性的耐药问题。第二个问题是大多数疫苗的研发基础是抗原，而目前抗原库（肿瘤特异性抗原的数据库）中抗原数量有限，仍需大大提高。另外，研究人员已经尝试以多肽、mRNA和DNA等多种形式作为载体传递抗原，并取得了一些临床前阶段的成功，但依然需要更多的临床验证。

癌症疫苗最近的可喜进展

01、成功治愈宠物狗

近日，阿姆斯特丹自由大学的一个科研团队在癌症疫苗研究中有了新的进展，这项研究是基于早年间他们团队发现的波形蛋白而延伸开展的。以下是研究详细内容[2]：

波形蛋白

波形蛋白与肿瘤细胞恶性程度密切相关，是中间纤维蛋白中最主要的一种，是链接细胞膜与细胞核之间重要的骨架蛋白。研究曾发现，这种蛋白质存在于滋养肿瘤的血液中，并在肿瘤血管中过度表达，还参与肿瘤生长的新血管生成，同时具有关闭免疫系统的能力。

这种疫苗暂时被命名为Griffioen疫苗，通过靶向细胞外波形蛋白的被动和主动抗体免疫来特异并安全地抑制肿瘤血管生成和肿瘤生长，诱导的多克隆反应不仅可以阻断波形蛋白功能，还能增强抗肿瘤免疫力。动物实验已经证明了这种疫苗的免疫效应且效果很好。

对35只患有自发性膀胱移行细胞癌的宠物狗进行疫苗治疗，疫苗使狗的肿瘤消失、缩小或停止生长；一半狗在治疗后仍然存活400天，另有两只完全康复；如果不接受治疗，一半的狗大概率会在180天内死亡，而所有的狗平均会在一年内死亡。

对一只患有恶性骨肉瘤的狗（预后很差，即将走到生命终点）进行三个多月的疫苗治疗后，肿瘤消失了。

目前疫苗接种的已知副作用主要发生在疫苗注射部位，也会出现发热等症状，但一般会在3至5天后自行消失，没有发生严重副作用，安全性很高。

02、通用型癌症疫苗的开发

今年美国丹娜-法伯癌症研究所的研究团队在国际顶尖学术期刊《Nature》上发表了一篇关于癌症疫苗的研究论文，介绍了一种新型癌症疫苗[3]。

由于目前多数癌症疫苗都针对抗原设计，而这种通过蛋白呈递给免疫细胞的过程存在巨大的个体差异，必须通过个性化治疗才能成功。基于此，该研究团队另辟蹊径，设计出一款通用型癌症疫苗，靶向两种表面蛋白MICA和MICB（它们是细胞应激分子，在正常组织中表达量很少，但是在多种肿瘤细胞中表达量明显增高），与T细胞和自然杀伤（NK）细胞表面的一种受体结合后被效应细胞识别，诱导对肿瘤细胞的杀伤作用。

惊喜的是，这种设计竟然还能阻止肿瘤细胞的免疫逃逸反应，相反引发T细胞和NK细胞协同双重攻击，增强了抗肿瘤效果。

这种新型疫苗的有效性和安全性也在小鼠和恒河猴模型中得到初步验证，没有明显副作用且有较好的抗普通肿瘤和耐药肿瘤的免疫反应。

癌症疫苗的应用情况

作为一种具有前景的免疫治疗，研究人员对癌症疫苗的探索从未停止，近年来各种治疗性疫苗纷纷问世，分别专门针对肺癌、乳腺癌、结直肠癌、卵巢癌、肾癌的等不同癌种[4]。

然而，这些疫苗大都处于实验或早期临床试验阶段，能够上市的疫苗却极其少。2011年上市用于治疗前列腺癌的Provenge疫苗因治疗效果有限、价格昂贵等原因在市场接受度不高；而近年来备受患者们关注的古巴Cimavax疫苗，主要针对非小细胞肺癌患者，治疗效果也不是很乐观。

癌症疫苗没有未来吗？

并不是。所有的成功都离不开前期不断的积累，而且今年癌症疫苗的研究成果有了巨大的技术突破，也有多项研究已经进入了III期临床试验阶段，相信不久的将来就会是治疗性癌症疫苗百花齐放、大展身手的时代。

参考文献

[1] Saxena M, van der Burg SH, Melief CJM, Bhardwaj N. Therapeutic cancer vaccines. Nat Rev Cancer. 2021 Jun;21(6):360-378

[2]Badrinath S, Dellacherie MO, Li A, Zheng S, Zhang X, Sobral M, Pyrdol JW, Smith KL, Lu Y, Haag S, Ijaz H, Connor-Stroud F, Kaisho T, Dranoff G, Yuan GC, Mooney DJ, Wucherpfennig KW. A vaccine targeting resistant tumours by dual T cell plus NK cell attack. Nature. 2022 Jun;606(7916):992-998.

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