67岁女性，17个月前诊断为IIIB期NSCLC、腺癌、未携带驱动突变，接受了化疗联合胸部放疗。近期出现共济失调、恶心、晨起呕吐和头痛。头颅MRI检测发现左侧小脑3.2cm转移灶，伴瘤周水肿；此外大脑皮质还发现3处转移灶，最大径均<1.2cm，见图1A。重新复查PET未观察到其他部位新发转移灶，且胸部病灶未进展。患者进行开颅术，切除小脑病灶显示为复发性肺癌，见图1B。患者合并轻度高血压和II型糖尿病。患者为重度吸烟者，32包年，3年前戒烟。术后患者的中枢神经系统症状缓解，体格和神经系统检查无特殊，ECOG PS评分0分，简明精神状态检查量表评分为29分（总分30分）。术后3周MRI检测其他3个颅内病灶分别为右额叶1cm、右顶叶1.2cm和左侧颞叶1.2cm，未见强化，无水肿。此外，残留肿瘤床最大径为3.7cm，见图1C。患者未再接受任何固醇类激素或抗惊厥治疗。因为尚存3个肿瘤转移灶，且考虑到手术后复发风险很高，推荐患者进行脑放疗。

图1.患者头颅MRI检测

这个患者代表了临床上非常常见的病例：复发性肺癌伴多发CNS转移，接受了多重局部治疗，包括切除，SRS和WBRT，在部分选择性患者中还有可能从靶向或免疫治疗中获益。每一种治疗模式的风险和获益均不同，这些治疗手段如何合理的整合，是临床上需要思考的重要问题。对于上面介绍的这一病例，最关键的问题是“接下来推荐的治疗方式是什么？”

这一个患者合并脑转移，其需要决策的临床问题包括：

1. 手术的作用是什么？

2. 脑放疗的作用是什么？

3. SRS相比于WBRT是否作为优先推荐？

4. 放疗的最佳时机，是否可以延迟至进展时再放疗？

5. 病灶放疗是否应该分次？

6. 是否应该在术前或术后使用SRS？

7. 放疗如何整合在系统性治疗中？

目前，仅有几个随机研究支持脑转移灶切除，随着常规MRI的应用和越来越多有效系统性治疗策略的出现，目前未再进行类似的研究，最常被引用的研究是Patchell等进行的系列研究。第一个研究对比了手术切除序贯WBRT对比单纯WBRT治疗，结果显示在合并单一转移灶的患者中，手术切除联合WBRT可以带来显著的生存获益，mOS分别为40 vs 15周，P<0.01。后续的研究显示，这一生存获益仅限于预后较好的患者，包括PS评分较好，且疾病负荷较小。在转移灶超过1个的患者中，可以考虑对构成生命威胁的病灶进行切除，可以快速缓解肿瘤相关水肿，或需要组织进行诊断。在Patchell等进行的第二个研究中，对所有合并单一转移灶的患者进行切除，实验组额外接受术后WBRT治疗。WBRT显著降低颅内失败率，分别为18% vs 70%，P<0.001，且显著降低神经相关性死亡，分别为14% vs 44%，P=0.003。因此，这一治疗策略成为标准治疗，尽管未观察到生存获益。

美国中北部肿瘤治疗组N107C研究旨在重新探索这一治疗模式。这在研究入组了至少有1个可切除脑转移灶的患者，随机分配接受SRS或WBRT治疗。无意识功能恶化生存对比，SRS组显著优于WBRT组，分别为3.7 vs 3.0个月，P< 0.001。两组的mOS无显著差异。但SRS组有显著更低的6个月局部控制率和显著更短的至颅内肿瘤进展时间，HR 2.45，P< 0.001。关于避免或延迟WBRT治疗增加颅内失败率的议题，目前在随机研究中广泛研究，见表1。

表1. 不进行WBRT联合SRS或手术的临床研究结果

SRS后较高颅内复发风险和WBRT后导致意识功能下降的双重担忧驱动研究进一步探索放疗的最佳时机。在JCOG0504研究中，评估了是否应该在CNS复发或进展后采用放疗。在这一背景下，研究入组了至多合并4个脑转移灶的患者，至少有1个病灶>3cm，且可手术切除。术后患者随机分配接受即刻WBRT或延迟的挽救SRS治疗。需要明确的是，合并可切除病灶已经其他颅内病灶的患者，通常在入组研究前接受SRS治疗。SRS仅在60%未合并残留肿瘤或其他脑转移灶的患者中延迟进展。但这一研究设计带来了一些问题，即40%参加延迟SRS治疗的患者，既往接受过SRS治疗。在最后随访时，仅18%接受SRS的患者仍未进展或仍在治疗中，提示研究有较高的失访率。分配接受SRS挽救治疗的患者，仅1/3的患者未接受后续治疗，提示避免放疗，无论是全脑还是局部，并不是一个成功的策略。仅6%的患者在12个月或以后不需要接受放疗。基于这一结果，作者认为Kayama等的研究对所有的免去放疗问题带来了重要的答案：对于合并脑转移的肺癌患者避免放疗是不可行的，且对于大多数患者而言，延迟SRS并不足够。

关于免去放疗的问题在Mahajan等研究中也进行了探索，研究入组了132例至多合并3个脑转移灶，接受完全性切除的患者，随机分配至SRS或观察组。主要终点为切除灶的至局部复发时间，观察组和SRS组的12个月的无复发率分别为43% 和72% (95% CI, 60% to 87%)，差异有显著意义HR 0.46; 95% CI, 0.24-0.88; P=0.015)。

那么我们能够从这一研究和近期其他研究中学到什么呢？给予脑转移患者较强的局部治疗很少能够延长OS，因为大多数患者的OS受系统性疾病负荷的影响。对于某些患者，手术切除是有指征的，如高度选择的患者可以改善OS（单一颅内病灶，PS评分好，系统性疾病负荷较低）、当存在争议时确定病理诊断、快速患者症状。术后未进行放疗，会出现快速的颅内复发，大多数患者需要进行挽救性放疗。采用SRS而非WBRT可以减少意识功能评分的下降，但会增加颅内复发几率，后续需要进一步的挽救治疗。Kayama等的研究提示，如果采用更为详尽的方法评估，如MMSE和PS，SRS和WBRT对神经功能的影响是相似的。术后推迟SRS使用直至CNS进展，不会影响患者的OS，但是大多数患者需要快速、频繁的挽救放疗，因为多数患者会合并1个以上的转移灶，这一治疗策略不适用于大多数人群。

从上述研究中我们可以得到哪些结论呢？对于合并脑转移的患者，给予较强的局部治疗，很少能延长患者的OS，但这一终点指标并不是非常有意义，因为这类患者的生存期由系统性疾病负担决定。有些情况下是有必要进行切除的，可能可以改善部分患者的生存期（如合并1个颅内转移灶，PS评分较好，且系统性疾病负荷较局限的患者），可以确定病理诊断，快速缓解颅内症状。在术后不进行放疗，大部分患者会出现快速的颅内失败或复发，因此多数患者需要辅助放疗。采用SRS而非WBRT可以降低特定维度的意识评分降低，但会增加颅内复发的风险，后续患者需要再次进行挽救放疗。Kayama等研究提示，如果采用更全面的问卷来评估意识功能，如MMSE、PS、SRS和WBRT治疗后的意识功能评分相似。术后延迟至颅内进展后再行SRS并不会影响患者的OS，但是大多数患者需要快速和频繁的挽救放疗。因为很少有患者只合并一个颅内转移灶，这一策略并不能广泛适用。

该患者咨询是直接进行SRS联合WBRT还是单独或选择进行SRS。考虑到术后腔>3cm，最后医生选择使用伽马刀，9Gy/次，共3次，即Minniti等描述的模式，分次SRS，而非单一剂量SRS，见图1C。3个未切除的病灶在相同时间、给予相同剂量治疗，避免额外的处理。放疗3个月后的随访影像学未观察到残留颅内疾病。