2022年3月22日，浙江大学基础医学院/良渚实验室王青青教授、来利华副教授与浙大医学院附属二院丁克峰教授团队合作于Molecular Cell杂志（IF 19.328）在线发表“Lactylation-driven METTL3-mediated RNA m⁶A modification promotes immunosuppression of tumor-infiltrating myeloid cells”研究论文，揭示肿瘤微环境中积累的乳酸通过诱导组蛋白乳酸化修饰上调肿瘤浸润髓系细胞（TIMs）中RNA甲基转移酶 METTL3 表达，提高其 m⁶A 修饰水平，促进其免疫抑制功能，进而导致肿瘤免疫逃逸。

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1097276522002076?via%3Dihub

研究团队对结肠癌患者的组织样本进行分析发现，TIMs 中METTL3的表达上调与结肠癌患者的不良预后相关。动物实验发现，METTL3 的髓系缺乏会显著减弱小鼠的肿瘤生长。通过RNA-seq、m⁶A 甲基化免疫共沉淀测序等实验手段进行分析，发现METTL3 介导 TIM 中 Jak1 mRNA 的 m⁶A 修饰，m⁶A-YTHDF1 轴增强 JAK1 蛋白翻译效率和随后的 STAT3 磷酸化。随后进一步探究METTL3的表达升高的上游机制，发现肿瘤微环境中积累的乳酸通过 H3K18 乳酸化有效诱导 TIM 中的 METTL3 上调，并且课题组在 METTL3 的锌指结构域中发现了两个乳酸化修饰位点，这能够帮助 METTL3 捕获目标 RNA并催化 m⁶A 修饰的发生。该研究揭示了乳酸化修饰-METTL3-JAK1-STAT3 调节轴能够有效诱导 TIM 的免疫抑制功能，强调了乳酸化驱动的 METTL3 介导的 RNA m⁶A 修饰对于促进 TIM 的免疫抑制能力的重要性，并提出了METTL3 抑制剂有潜力成为结直肠癌 (CRC) 的新型免疫治疗策略。

组蛋白乳酸化促进肿瘤免疫逃逸

肿瘤微环境中的乳酸是诱导RNA甲基转移酶METTL3表达和功能的关键因素。METTL3 介导的m⁶A 修饰有效增强肿瘤浸润性骨髓细胞的免疫抑制功能，促进肿瘤免疫逃逸