适应症：本品联合卡培他滨，适用于治疗表皮生长因子受体2（HER2）阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者。使用本品前患者应接受过蒽环类或紫杉类化疗。 

吡咯替尼是获得国家“重大新药创制科技重大专项”资助，由恒瑞自主研发的1.1类新药，为泛-ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂，可同时靶向作用于人表皮因子受体2（HER2）、表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮因子受体4（HER4）。2017年5月，《JCO》杂志首次全文发表了吡咯替尼的I期研究结果，开创了中国自主研发抗肿瘤药物仅仅凭借I期研究就登上全球顶级期刊的先河。同年8月，吡咯替尼凭借II期研究结果中极为出色的疗效被国家食品药品监督管理局药品审评中心（以下简称：CDE）列为优先审评创新药物。同年12月，II临床研究结果在美国圣安东尼奥乳腺癌大会上报道，并被列入2017年乳腺癌重大事件年度回顾。2018年8月， SDA正式批准吡咯替尼用于HER2阳性晚期乳腺癌治疗。吡咯替尼凭借II期临床研究的结果即获得优先审批，且从递交临床数据报告及上市申请到正式获得上市批准仅历时12个月，成为中国自主研发创新药物优先审批的典范。与此同时，吡咯替尼的疗效显著优于国外小分子抗HER2药物如拉帕替尼、来那替尼等，其问世代表了中国自主新药从Me-too走向Me-better乃至Me-Best的道路，可谓近年来民族医药企业创新药研发的成功典范。 

吡咯替尼是受国家“重大新药创制科技重大专项”支持的1.1类创新药，属于Pan-ErbB受体酪氨酸激酶抑制剂，靶点包括HER2、EGFR和HER4。吡咯替尼与EGFR、HER2和HER4的胞内激酶区ATP结合位点共价结合，阻止同/异源二聚体形成，不可逆的抑制自身磷酸化，阻断下游信号通路的激活，抑制肿瘤细胞生长。

吡咯替尼单药治疗晚期乳腺癌Ⅰb期临床研究旨在确定最大耐受剂量（MTD），评估药代动力学和初步疗效。这是一项单臂、开放、单中心的剂量爬坡研究，入组了既往未接受过小分子抗HER2 TKIs类药物治疗的HER2阳性晚期乳腺癌患者，采用传统3+3设计进行剂量爬坡，分为80mg、160mg、240mg、320mg、400mg和480mg剂量组，患者每天服药1次，28天为一个周期。研究共入组38例女性患者，多数患者既往接受过多线治疗，50%的患者在晚期阶段接受过3线或以上的化疗。Ib期研究的耐受性结果确定吡咯替尼单药MTD为400mg/天。药代动力学研究显示，吡咯替尼80~400 mg剂量范围内，稳态时药动学基本符合线性动力学特征，平均tmax为3.00~5.00小时，平均半衰期（t1/2）为11.4~15.9小时。多次给药后8天达到稳态血药浓度，多次给药暴露量是单次给药暴露量的1.22~1.57倍。每天重复服用吡咯替尼不会出现剂量依赖性蓄积，主要以原形从粪便排出。初步的研究结果显示出吡咯替尼极为出色的抗肿瘤疗效，总体人群的客观缓解率（ORR）为50%，其中400mg剂量组的ORR为87.5%，临床获益率（CBR）为61.1%，疾病控制率（DCR）为80.5%。患者接受吡咯替尼治疗的中位无进展生存期（mPFS）达到35.43周。此外，吡咯替尼单药治疗还显示出较好的安全性，治疗相关的所有级别的总体不良反应（AE）发生率为73.7%（28/38），其中3级AE仅仅只有腹泻，发生率为13.2%（5/38）未发生4级或5级吡咯替尼相关的AE，无心血管相关AE发生。值得一提的是，这一Ib期研究结果全文发表在全球顶级期刊《JCO》，开创了中国自主研发抗肿瘤药物仅仅凭借I期研究就登上全球顶级期刊的先河。同期，另一肿瘤领域顶级期刊《Lancet Oncology》杂志也对吡咯替尼的Ib期研究发表点评，高度评价了这一由中国自主研发新药的出色疗效和较好的安全性。

基于Ib期研究的疗效和安全性，恒瑞迅速开展了II期研究，评估吡咯替尼联合卡培他滨方案对比拉帕替尼联合卡培他滨方案治疗HER2阳性转移性乳腺癌的有效性和安全性。这是一项随机、开放、平行对照、多中心的临床研究，入组了128例HER2阳性晚期乳腺癌患者，入组患者既往用过/未用过曲妥珠单抗且既往≤2线化疗。1:1随机分配接受吡咯替尼+卡培他滨（试验组，n=65）或拉帕替尼+卡培他滨（对照组，n=63），直至PD或毒性不可耐受。分层因素为既往是否使用过抗HER2大分子药物。主要终点指标为ORR，次要终点指标包括PFS、至进展时间（TTP）、疗效持续时间（DoR）和总生存（OS）。两组患者的基线特征均衡，研究达到主要终点，结果首次在2017年美国圣安东尼奥乳腺癌大会上报告，吡咯替尼组对比拉帕替尼组可以显著提高患者的客观缓解率（ORR）：78.5% vs 57.1%，两组之间统计学差异显著（p=0.01）; 进一步分析两组患者的无进展生存期（PFS），结果显示吡咯替尼组的中位PFS达18.1个月，显著优于拉帕替尼组的7.0个月（p＜0.0001）。亚组分析显示，在既往用过曲妥珠单抗亚组，吡咯替尼组中位PFS显著优于拉帕替尼组（未达到vs 7.1月，p=0.0031）；在既往未用过曲妥珠单抗亚组，吡咯替尼组中位PFS亦显著优于拉帕替尼组（18.1月vs 5.6月，p=0.0013）。提示吡咯替尼的抗肿瘤效果与既往是否用过曲妥珠单抗无关。安全性分析显示，安全性分析显示，吡咯替尼组总体不良事件（AE）与拉帕替尼组相当（100% vs 98.4%），严重不良事件（SAE）与拉帕替尼组相当（7.7% vs 6.3%）。腹泻是吡咯替尼最常见的AE，吡咯替尼联合卡培他滨用于晚期乳腺癌治疗的总的腹泻发生率为96.9%，但3级或以上腹泻的发生率仅为15.4%。首次腹泻发生时间较早，第1周期是腹泻的高发期。75%首次腹泻发生在用药第1-4天，半数的首次3级腹泻可发生于用药的第2-15天，经过暂停用药或下调药物剂量以及对症治疗，绝大多数的腹泻是可逆的，小部分腹泻持续，但仍然可以控制在1级水平。随着治疗周期的增加，总体腹泻的发生率有下降趋势，3级腹泻的发生无增长趋势。 

徐兵河教授：吡咯替尼的上市为HER2阳性晚期乳腺癌患者提供了新的、有效的治疗选择。此外，吡咯替尼有众多新的应用前景，除与卡培他滨联合用于二线治疗以外，今后可以向前迈进，探索一线治疗。是否有可能挑战TDM-1的疗效，也值得期待。同时，吡咯替尼可以再往前推进，和TDM-1或其他靶向药物进行比较，或探索新的联合方案，这将是今后的研究方向，期望为HER2阳性晚期乳腺癌提供新选择。关于吡咯替尼在新辅助、辅助治疗中的疗效，还需开展进一步的全国多中心III期研究。

江泽飞教授：未来，吡咯替尼将在多个领域中大有可为，包括新辅助治疗、辅助治疗和一线治疗。吡咯替尼这一更好的产品，可在保证质量的情况下，逐步完善各个阶段的临床研究。此外，也希望恒瑞制药能够研发出更多产品，覆盖HER2阳性患者更多的治疗线数。同时，还应该尝试用于不同亚型的乳腺癌患者，最终达到全面覆盖，争取让更多患者从这一卓越的产品中获益。最后，再次祝贺吡咯替尼在国内上市，希望吡咯替尼能够让更多患者获益。