黑色素瘤的发病率继续以比任何其他实体肿瘤更快的速度增长，预计1/54的人在其一生中会发生黑色素瘤。大多数黑色素瘤确诊时处于疾病早期，手术切除通常是治愈性的。 然而，晚期黑色素瘤对传统治疗方式的反应率较低，导致该类患者的中位生存期往往不足1年。黑色素瘤是最容易发生脑转移的恶性肿瘤之一，并且在所有原发肿瘤引起的脑转移中居第三位。随着筛查、成像技术和全身治疗的不断改进，这一比例仍在不断增加。MBMs代表了一种特殊的疾病过程，并且对传统疗法提出了严峻的挑战。

2011年，FDA批准的两种新型治疗方式彻底改变了晚期黑色素瘤的治疗模式：检查点阻断免疫疗法 (checkpoint blockade immunotherapy, CBI)，即抗细胞毒性T淋巴细胞抗原-4 (anticytotoxic T-lymphocyte antigen-4, CTLA-4) 单克隆抗体ipilimumab；BRAFV600靶向治疗， 即BRAFV600-突变抑制剂vemurafenib。除了ipilimumab和vemurafenib外，程序性死亡受体-1 (PD-1; nivolumab和pembrolizumab) CBIs，BRAF抑制剂 (dabrafenib) 以及MEK抑制剂 (trametinib和cobimetinib) 也分别于2013和2014年获批准用于晚期黑色素瘤治疗。

针对晚期黑色素瘤患者的几个随机临床试验均显示出可喜的疗效和较高的安全性，全身治疗联合CBI (抗PD-1单药治疗或联合抗PD-1 / CTLA-4治疗)，和/或BRAFV600突变型黑色素瘤患者的靶向治疗，BRAF抑制剂单药治疗或联合BRAF / MEK抑制剂治疗可在中枢神经系统转移瘤治疗期间或之后使用。由于CBI和BRAFV600靶向治疗在晚期黑色素瘤中的成功，常规细胞毒化学疗法 (如达卡巴嗪，替莫唑胺，卡铂/紫杉醇和/或福莫司汀) 或生物化学疗法 (如高剂量IL2和干扰素α-2b) 不再发挥一线治疗的角色。这些新型治疗方式的初步成功对于黑色素瘤患者和研究者来说都是令人兴奋的，虽然它们的功效和安全性已经在晚期黑色素瘤的多项随机临床试验 (randomized clinical trials, RCT) 中得到了有力评估，但中枢神经系统转移的患者被不成比例地排除在外。为了填补这些关键数据，本研究旨在评价CBIs和BRAFV600靶向治疗对表现为MBMs的4期黑色素瘤患者的疗效。

本研究采用的数据来自于国家癌症数据库 (National Cancer Database, NCDB)，该数据库由美国外科医师学会和美国癌症协会共同建立，是一个以医院为单位建立的全国性数据库，占美国新诊断癌症的约70％。排除标准包括年龄小于20岁，之前确诊过癌症，缺乏关于脑转移的数据，或初诊和后续治疗的机构完全不一致的患者。

单独MBM受累被定义为脑转移的病例，没有并发的骨、肺、肝、皮下或远处淋巴结转移。数据库中总结的患者一般特征包括年龄、性别、种族、保险状况、Charlson-Deyo合并症指数 (Charlson–Deyo comorbidity index, CDCI)、治疗医院的地理位置和类型、诊断年份、乳酸脱氢酶 (lactate dehydrogenase, LDH) 水平、AJCC pT和pN分期、原发病灶的部位特征、组织学亚型以及有丝分裂增殖指数等。

本研究还对治疗方式做了总结和比较，包括原发病变的手术治疗 (无手术，局部切除，大切除或广泛切除)，转移灶切除，转移病灶的放射疗法 (radiotherapy, RT)，化疗和免疫疗法。NCCN指南已经把将生化药物 (干扰素α-2b和高剂量IL2) 和细胞毒化学治疗药物降级为一线CBI治疗失败的4期患者的二线治疗。NCDB仅编码黑色素瘤患者的初始一线疗法，因此，2011年NCDB中编码的大多数免疫疗法和化学疗法应分别代表CBI和BRAFV600靶向的化学疗法。脑定向RT根据靶病灶体积定义并且分层为单次立体定向放射外科 (single-fraction SRS)，大分割立体定向RT (hypofractionated stereotactic RT, SRT)，WBRT或其他分馏方案。在缺乏关于NCDB中转移的详细信息 (如大小，数量，症状，确切位置等) 时，脑定向RT的类型可以部分反映多变量分析中MBM的疾病负担。然而，NCDB并不直接编码BRAF突变状态，因此将接受靶向治疗作为多变量分析中BRAF突变体状态的替代。

自2010-2015年期间，共有220439例皮肤黑色素瘤患者符合入组条件，3.5% (n=7689) 患者初诊时存在远处转移 (AJCC 4期或M1)。在4期患者中，脑转移病例占35.8% (n=2753)，4期MBM患者被进一步分为仅有MBM累及 (n=1093, 39.7%) 和MBM伴颅外转移性疾病(n=1660, 60.3%)，颅外转移最常累及的部位依次是肺 (82.9%)、肝 (8.1%)、骨(6.0%)、皮下或淋巴结 (3%)。仅有年龄和地理位置可以作为仅有MBM累及人群的独立预后因子。

对于初诊不治的MBM患者，其中位生存期 (overall survival, OS) 为1.8个月 (n=299; 95% CI, 1.5–2.3)，1年生存率为12.4% (95% CI, 8.9–16.6)。在所有MBM患者中，81.6% (n=2247) 患者是在2011年FDA批准ipilimumab和vemurafenib后确诊的。在FDA批准上述药物应用于晚期黑色素瘤后，MBM患者的中位生存期由未批准前的5.1个月 (95% CI, 4.6–5.8) 提高到6.2个月 (95% CI, 5.8–6.7; P<0.001)，4年生存率由7.4% (95% CI, 5.3–10.0, P<0.001) 上升到14.1% (95% CI, 12.2–16.1, P<0.001)。MBM伴颅外转移性疾病、单独MBM受累患者的中位OS分别为4.8 (95% CI, 4.3–5.4) 和9.0个月 (95% CI, 8.0–10.5)，而仅有肺和肝脏受累的4期黑色素瘤患者的中位OS分别为17.5 (95% CI, 15.3–20.0) 和7.1个月 (95% CI, 5.6–8.7)。

多因素分析结果显示，与MBM较好的OS密切相关的因素有：女性 (危险系数，hazard ratio, HR, 0.81; 95% CI, 0.70–0.93,P=0.002)、学术中心治疗 (相比社区癌症中心，P=0.03)、面部的原发病变 (相比上肢，P=0.04)、头皮/颈部 (P=0.03)、躯干 (P=0.04) 以及CBI治疗 (HR, 0.12; 95% CI, 0.03–0.49,P=0.003)。与未接受CBI治疗患者较好预后相关的因素有：较少并发症 (P<0.001)、私人保险 (P=0.02)、靶向治疗 (P<0.001)、MBM切除 (P<0.001)、SRS (与无放疗相比: HR, 0.50; 95% CI, 0.41–0.62, P<0.001; 与大分割立体定向RT相比: HR, 0.53; 95% CI, 0.40–0.72, P<0.001; 与WBRT相比: HR, 0.50; 95% CI, 0.40–0.61, P<0.001)。种族和地理位置与OS无明显关系，对于接受CBI的MBM患者而言，OS与年龄、保险状况、接受靶向治疗以及RT无明显关系。然而，MBM切除术 (HR，1.81; 95％CI，1.22-2.71，P= 0.004) 和较近期诊断 (2014年vs 2011年：HR，0.57; 95％CI，0.33-0.98，P= 0.04）与接受CBI治疗的MBM患者更差的OS密切相关。

在FDA批准CBI和BRAFV600靶向治疗应用于晚期黑色素瘤治疗后，平均有20.5%的MBM患者接受了一线CBI治疗，由2011年的10.5%上升到2015年的34.0% (P<0.001)。多因素回归分析显示，年轻患者、近期诊断、较少并发症、私人保险、医疗保险、脑定向RT等更倾向于接受CBI治疗。

一线CBI治疗使得患者的中位OS由无CBI治疗的5.2个月 (95% CI, 4.7–5.9) 提升到12.4个月 (95% CI, 4.7–5.9, P<0.001)，提升了1.4倍。4年生存率由11.1％ (95% CI, 9.3–13.1) 提升到28.1% (95% CI, 22.1–34.4, P<0.001)，结果如图1所示。在仅有MBM累及的患者中，CBI治疗改善患者OS的效果更为明显，接受和未接受CBI治疗患者的中位OS分别为56.4 (95% CI, 25.0–未达到) 和7.7个月 (95% CI, 6.7–8.7; P<0.001)，4年生存率分别为51.5% (95% CI, 38.9–62.8) 和 16.9% (95% CI, 13.5–20.6)，结果如图2所示。对于MBM伴颅外转移性疾病的患者，CBI治疗同样能改善患者的OS (9.6 个月; 95% CI, 7.8–11.1; vs. 3.9个月; 95% CI, 3.5–4.3, P<0.001) 和4年生存率 (17.9%; 95% CI, 11.8–24.9; vs. 7.0%; 95% CI, 5.2–9.3, P<0.001)。在接受靶向治疗的MBM患者中 (n=603, 27.9%)，仅有9.8% (n=59) 患者接受过CBI治疗，CBI治疗同样存在改善患者OS的趋势 (10.5个月; 95% CI, 8.1–21.3; vs. 7.8 个月; 95% CI, 7.0–8.9, P=0.05)。

图1

图2

对于未接受治疗的MBM单独受累患者 (n=115) 而言，风险调整OS结果显示，患者的基线中位OS和1年生存率分别为2.3个月和18.2%。与较好OS密切相关的因素有：发病年龄小、并发症少、学术中心治疗、MBM切除、CBI以及SRS治疗。接受MBM切除患者 (n=459) 的中位OS为12.6个月 (95% CI, 10.3–15.4)，4年生存率由23.2% (95% CI, 18.0–28.7, P<0.001) 提升到57.6% (95% CI, 41.3–70.8)，结果如图3所示。未接受MBM切除的患者 (n=427) 同样可以从CBI治疗中获益，其中位OS为6.1个月 (95% CI, 4.7–6.9)，4年生存率由9.6% (95% CI, 5.8–14.5, P<0.001) 上升到38.3% (95% CI, 18.5–58.0)。

图3

大范围、真实世界黑色素瘤脑转移患者数据分析显示，CBI标准治疗可以明显改善该类人群的OS。由于脑转移的发生几率较高，对于初诊、怀疑有脑播散性疾病的患者应考虑行脑成像检查。本研究结果有助于契合CBI早期临床试验中的不足，这些试验主要排除了4期MBM患者，检查点免疫治疗可以使MBM患者的中位OS和4年生存率提升超过一倍。综上所述，检查点阻断免疫疗法可以显著改善MBM患者的OS。