大会执行主席常建华教授在开场致辞中指出，今年是第4届的胸部肿瘤浦江论坛，今年也是肺癌的大年，从年初的ELCC，AACR和ASCO，多项重磅研究公布，引领了晚期NSCLC治疗的变革，其中，多项中国研究者贡献和参与了多项研究，这展现了中国研究者的研究能力和学术水平。大会主席陈海泉在开场致辞中指出，举办会议的宗旨是使得举办方和听众都获益。这本次的会议上，不仅展现最新的研究成功，指导临床，也就临床上有争议的话题展开讨论，启发临床。

讲者：广东省人民医院吴一龙教授

吴教授主要从以下3个方面展开介绍：

新技术对肺癌诊治的渗透

CRISPR-Cas9基因定点修饰、单细胞测序和组织质谱成像技术正逐步从科研走向临床，影响肺癌的诊疗。NGS检测技术的发展和应用，为临床患者的管理带来新的思考，针对驱动基因阳性的患者，NGS检测不仅仅可以明确患者是否适合靶向治疗，对伴随基因的检测，可以预测患者的对相应靶向治疗药物的选择，并在有一、二、三代靶向药物可选时，可以指导患者选择最佳的药物。

肺癌的分子定义和分类

随着对肿瘤细胞和微环境的进一步了解，我们可以根据肿瘤的分子特征将其分为不同的肿瘤免疫表型，并根据根据原理设计免疫联合治疗策略，并探寻克服耐药的临床方法。 

新治疗模式对临床实践的影响

结合最新的研究进展，晚期NSCLC患者可以根据驱动基因状态分为驱动基因阳性和阴性患者。对于驱动基因阳性患者，主要的治疗模式为靶向治疗，但这部分人群仍然可以进行进一步但免疫相关指标检测，明确其是否适合免疫治疗；对于驱动基因阴性的患者，主要的治疗模式为免疫治疗，对这类患者可以进行TMB以及一些特殊基因，如KRAS/TP53或STK11/LKB1检测，以明确患者对免疫治疗是否敏感。同时，基因检测技术的进展，为克服耐药也提供了重要思路。

总结

新技术对肺癌诊治的渗透正以加速度前进；肺癌的分子定义和分类已经从肿瘤细胞扩展到微环境；新治疗模式对临床实践的影响表现为全面的融合。 

讲者：上海交通大学附属胸科医院 陆舜教授

目前，晚期NSCLC的免疫治疗进展主要集中中免疫检查点抑制剂。免疫检查点抑制剂在晚期NSCLC一线治疗的研究主要分为单药和联合治疗。

免疫单药治疗

KEYNOTE-024研究显示，帕博利珠单抗单药用于PD-L1 TPS ≥50%的晚期NSCLC患者的一线治疗时，OS获益持续优于化疗，帕博利珠单抗应该成为PD-L1高表达晚期NSCLC患者新的一线标准治疗，对于PD-L1 TPS ≥50% 的患者，起始接受帕博利珠单抗治疗较起始接受含铂双药化疗的患者可获得更好的生存。CheckMate 026研究的主要终点分析显示，在所有随机患者(≥5% PD-L1+)中，纳武利尤单抗对比化疗，PFS无显著获益，探索性分析显示，TMB可能可以作为纳武利尤单抗治疗NSCLC的预测性生物标志物，在TMB高的患者中，纳武利尤单抗对比化疗，显著延长PFS。KEYNOTE-042研究入组了初治PD-L1表达TPS≥1%的患者，主要研究终点为PD-L1 TPS≥50%，≥20%，和≥1%亚组患者的OS。研究达到主要终点，在PD-L1 TPS≥50%，≥20%，和≥1%亚组患者中，帕博利珠单抗单药均显著优于化疗组；但对1%≤TPS≤49%的亚组分析显示，帕博利珠单抗于化疗组的OS无显著差异。目前，正在进行的一项III期随机、开放标签、多中心研究PEARL，旨在对比Durvalumab和标准治疗（含铂化疗）用于PD-L1高表达的晚期NSCLC患者一线治疗的III期随机、开放标签、多中心研究，期待这一研究的结果。

免疫联合治疗

目前免疫联合治疗的研究主要包括免疫联合化疗、联合抗血管生成治疗以及免疫联合免疫治疗。KEYNOTE189研究显示，在初治EGFR/ALK野生型的晚期非鳞NSCLC，在培美曲塞/铂诱导化疗及培美曲塞维持治疗的基础上联用帕博利珠单抗能显著改善患者的OS，PFS和ORR，联合方案的安全性可管理，联合培美曲塞/铂方案可能成为转移性非鳞NSCLC一线治疗的标准方案，可以不考虑PD-L1表达水平。IMpower150研究评估了免疫联合抗血管生成治疗，研究达到了共同主要研究终点PFS和OS，对未接受过化疗的IV期或复发转移性非鳞NSCLC患者，不论PD-L1 IHC亚组，在贝伐珠单抗+化疗基础上联用atezolizumab与对照组相比均产生了显著的统计学差异和临床获益，几个关键PD-L1 IHC 亚组的EGFR/ALK+或肝转移患者，基线时在atezolizumab+化疗的基础上加用贝伐珠单抗能够带来临床获益。Atezolizumab+贝伐珠单抗+化疗为肺癌治疗提供了一种新的标准，特别是本次试验纳入的患者类型。CheckMate 227研究评估了免疫联合免疫的治疗模式，结果显示，在高TMB的转移性NSCLC患者中，纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗对比化疗延长了PFS，几乎在所有亚组都观察到获益，不依赖PD-L1表达状况和组织类型；此外，对比纳武利尤单抗单药，纳武利尤单抗 + 伊匹木单抗也延长PFS。OS的早期分析结果令人鼓舞，安全性可管理，与之前纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗治疗NSCLC的报道一致。CheckMate 227结果可能给一线NSCLC治疗提供两个新的治疗标准：推荐纳武利尤单抗+低剂量伊匹木单抗作为TMB ≥10 mut/Mb的NSCLC患者一线治疗的新选择；证实TMB是一个重要且独立的生物标记物，应该在初治晚期NSCLC患者中常规检测。

此外，在晚期肺鳞癌一线治疗中，今年也报道了两项免疫联合化疗的研究。KEYNOTE-407 研究评估了帕博利珠单抗+化疗对比单纯化疗用于初治晚期肺鳞癌治疗，主要终点为PFS和OS。结果显示，在ITT人群中，帕博利珠单抗+化疗对比化疗显著延长OS，且安全PD-L1 TPS分组（<1%，1-49%，≥50%），均观察到帕博利珠单抗+化疗组的获益。IMpower131研究设计与之类似，评估了Atezolizumab+化疗对比单纯化疗的疗效，在ITT人群中，研究者评估的PFS， Atezolizumab+化疗对比单纯化疗，显著延长PFS；根据PD-L1表达亚组进行分析，仅PD-L1高表达和低表达组，Atezolizumab+化疗的PFS优于单纯化疗；PD-L1阴性患者中，两组PFS无显著差异。 

讲者：上海肺科医院 周彩存教授

目前，免疫治疗已成为晚期NSCLC二线治疗的标准，4项PD-1/PD-L1抑制剂二线治疗晚期NSCLC的随机对照III期研究均显示，对比化疗，可显著延长OS。CheckMate078是第一项在中国人群为主的患者中进行的免疫治疗二线研究，结果与全球研究CheckMate017和CheckMate057研究相互验证，纳武利尤单抗对比多西他赛用于晚期NSCLC二线治疗，可以显著延长患者的OS。然而，免疫治疗用于晚期NSCLC二线治疗，仍有很多问题需要思考和探索。

跨线治疗

在OAK研究中允许患者PD后仍可接受Atezolizumab治疗。在AtezolizumabPD后继续给予治疗的患者，接受其他治疗或未接受治疗的患者分别占51%，28%和21%。三组患者的OS对比发现，PD后Atezolizumab治疗可以显著改善患者的OS，mOS分别为12.7 vs 8.8 vs 2.2个月。

哪些患者可以获得长期生存？

OAK研究中Atezolizumab和多西他赛组的2年OS率分别为31%和21%，进一步分析患者的最佳疗效和长期生存的关系，发现虽然多数的长期生存者出现在取得客观缓解的患者中，接受Atezolizumab治疗的长期生存者不限于影像学有缓解的患者，Atezolizumab和多西他赛组分别有21%和9%的PD患者取得长期缓解，进一步分析这类患者的后续治疗，多西他赛组和Atezolizumab组分别有52%和14%的患者在后续治疗中接受了免疫治疗。

免疫治疗最佳维持时间的探索

持续 vs 1年？CheckMate153研究在经治晚期NSCLC患者中对比了纳武利尤单抗持续和1年治疗，结果显示，持续治疗可以显著延长患者的PFS。

固定剂量给药或按体重给药

固定剂量有特定的优势，如减少浪费，使用方便，减少给药剂量上的计算失误。最初，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗都是根据体重给药，但目前获批用于单药治疗的药物，如纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和Atezolizumab均为固定剂量，这主要是基于人群PK模型的分析，两种给药模式的PK，安全性和疗效相当。

超进展

回顾性分析显示，超进展是比较常见的现象，发生于14%的接受免疫治疗的NSCLC患者中。亚组分析显示，超进展与多发转移灶相关，且提示预后不良。

仍存在的问题

如常见亚组的疗效，包括中枢神经系统转移患者、PS2分患者和老年患者。一些回顾性的分析显示，免疫检查点抑制剂对颅内病灶同样有效。ELDERS研究评估了真实世界中接受免疫治疗的老年病人，这是一项前瞻性观察性研究，入组转移性移性非小细胞肺癌和黑色素瘤，主要终点为安全性和HRQoL，结果显示，irAE和SAE的发生与患者基线的合并症评分无显著相关性，老年患者对比非老年患者，两组的HRQoL无显著差异。FDA也汇总分析了纳武利尤单抗用于老年患者（年龄>=65岁）的安全性，结果显示非老年患者相比，老年患者接受纳武利尤单抗治疗的总体安全性和免疫相关AE的发生率与非老年患者相当。CheckMate171研究是一项多中心的II其研究，评估纳武利尤单抗用于既往接受过至少1线系统性治疗的IIIB/IV期肺鳞癌患者，包括年龄≥70岁和ECOG PS评分2分的患者。结果显示，ECOG PS评分2分的患者相比于总体人群和年龄≥70岁的患者，OS显著更短，但安全性分析无显著差异。

总结

免疫治疗（PD-1/PD-L1）抑制剂已成为NSCLC二线治疗的新标准；帕博利珠单抗是PD-L1 TPS>50% NSCLC一线治疗新标准；免疫+化疗/IO正在探索中。Durvalumab巩固治疗显著改善同步放化疗后局部晚期NSCLC的PFS。PD-L1被批准为分子标志物，迫切寻找可以预测免疫治疗疗效的更好的标志物。

讲者：解放军307医院 刘晓晴教授

机体对肿瘤的免疫应答取决于肿瘤、肿瘤微环境与免疫系统之间的相互作用，代表了相互作用的Immune-biomarker可能对于免疫治疗有提示作用，目前常用的标志物包括PD-L1表达，肿瘤突变负荷及其他可能预测免疫治疗疗效的免疫细胞基因特征。

PD-L1表达

PD-L1在多种肿瘤中表达，包括NSCLC，RCC，黑色素瘤，胃癌，乳腺癌及其他肿瘤，不同肿瘤或组织学类型表达PD-L1表达不同。此外，PD-L1呈现连续性表达：在肿瘤组织内，0%-100%的细胞可能表达PD-L1。在免疫治疗单药用于晚期NSCLC二线治疗的研究中，不论PD-L1是否表达，患者都可获益于Nivolumab；但在晚期NSCLC一线治疗的研究中，PD-L1表达检测成为治疗人群的选择标准，一线数据显示PD-L1≥50%单药获益较显著。结合目前的研究结果，PD-L1表达与患者免疫治疗的疗效，呈现相对一致的正相关趋势。然而目前关于PD-L1的表达检测仍然面临众多挑战，不同研究中PD-1/PD-L1抑制剂对应不同PD-L1
检测方法（不同试剂、不同抗体、不同检测平台、不同cut off值等），检测结果可否通用指导不同免疫治疗药物的用药选择，尚无定论。此外，PD-L1表达的动态变化：随着治疗而变化，因此需要实时检测PD-L1表达，预判PD-1/PD-L1抑制剂治疗效果。

肿瘤突变负荷

肿瘤突变负荷（Tumor mutation burden ，TMB）是肿瘤基因组去除胚系突变后的体细胞突变数量，TMB高的肿瘤免疫原性更强，更适合接受I-O治疗。在CheckMate 026研究中，PD-L1³ 5%的人群，Nivolumab治疗未达到主要研究终点，然而探索性分析显示，在高TMB人群的探索中，两组的疗效有显著差异。在后续开展的CheckMate 227研究中（首个评估TMB与双免疫疗效的研究），进一步评估了TMB的预测价值，结果显示Nivolumab联合化疗vs化疗用于PD-L1＜1%的患者中，仅高TMB患者有PFS获益。来自OAK研究的回顾性分析以及前瞻性的II期B-F1RST研究，也证实了bTMB在Atezolizumab的疗效预测作用。结合目前的研究结果，TMB与疗效似乎呈正相关趋势。然而，关于TMB的检测还存在诸多挑战：第一，TMB的检测方法，需要采用NGS检测，而NGS价格贵、周期略长、需要检测的组织量多，生物信息学数据解读复杂。尚需评估WES vs Panel检测（总突变个数 vs mutations/Mb），同时TMB的Cutoff值缺乏标准化。第二，bTMB与tTMB（组织TMB）一致性不高。第三，TMB与PD-L1相互独立，当患者PD-L1表达和TMB检测的结果不一致时，如何取舍？因此，TMB作为疗效预测因子，尚需前瞻性的临床研究证明TMB作为生物标志物的临床获益。

其他预测标志物

• MSI-H，MSI-H在NSCLC患者中比例比较低，且Pembrolizumab在MSI-H型pan-tumor的研究中未包括NSCLC。

• 基因标签，在IMpower150研究采用Teff基因标签定义为 PD-L1，CXCL9 和IFNγ3个基因的mRNA 表达水平，观察到Teff-high的患者疗效更好。

• 驱动基因异常对IO疗效的提示：研究提示EGFR突变的患者、KRAS/STK11共突变患者的获益差。

• 突变和新抗原克隆异质性影响免疫治疗疗效：克隆新抗原较之亚克隆新抗原更有免疫原性，免疫治疗应答好。

• 宿主环境：肠道微生物菌群也可能影响免疫疗效。 

小结

I-O的临床应用仍然面临着困惑，及获益人群选择？鉴于单一Biomarker预测疗效的局限性问题，进行多个Biomarker（PD-L1、肿瘤负荷、CD8+T细胞浸润、dMMR等）的联合检测，并结合患者的临床特征（年龄、病理类型、吸烟状况、驱动基因改变、等）判断。总体而言，精准免疫治疗之路仍然任重道远，尚需更多研究。

讲者：解放军南京总医院 宋勇教授

免疫治疗表现出特殊的反应模式，主要包括进展或超进展（免疫治疗原发耐药）、疾病稳定（免疫治疗获得性耐药）和部分/晚期缓解（免疫治疗有效）。

免疫治疗的耐药机制

免疫治疗的耐药机制可分为原发耐药（及肿瘤对免疫治疗不响应，其耐药机制可能包括适应性免疫耐药）、适应性耐药（肿瘤可以被免疫系统识别，但可以通过适应免疫攻击实现保护，基于免疫系统和肿瘤细胞之间的相互作用，这一机制可以表现为原发耐药，混合疗效和继发性耐药）、获得性耐药（肿瘤最初对免疫治疗有响应，但一段时间后出现复发和进展）。

目前针对免疫治疗的耐药机制可分为已知的内部机制和外部机制。内部机制可以导致原发或适应性耐药（如抗原突变缺失、肿瘤抗原表达缺失、HLA表达缺失、抗原提呈过程的变异、MAPK/PI3K/WNT/IFN等信号通路的变异和组成性的PD-L1表达）和获得性耐药（靶抗原和HLA缺失、干扰素信号变异以及T细胞功能缺失），其关键词为缺失或丢失。临床前研究显示，PTEN 缺失促进T细胞介导的免疫治疗的耐药，Wnt/β-catenin 信号和肿瘤免疫细胞浸润，突变负荷决定免疫检查点抑制剂的反应性。此外，免疫治疗中新抗原谱的动态变化，转录信号(IPRES)和抗PD1治疗耐药的相关。

免疫治疗耐药的外部机制主要表现为改变，包括CTLA-4，PD-1和其他免疫检查点，T细胞耗竭和免疫表型的改变；免疫抑制性细胞（Tregs，MDSC，II型巨噬细胞）的改变；一些细胞因子和代谢物释放入肿瘤微环境（如CSF-1，色氨酸代谢物，TGF-β和腺苷）。临床前研究显示，Treg细胞会介导的免疫抑制，IDO 信号通路和免疫耐受相关，TGF-β会引发免疫抑制，增加TGF-β的表达在多种肿瘤与预后不良相关，VEGF 表达抑制免疫应答，TIM-3 在T 细胞的上调也可引发获得性耐药等。

克服耐药的策略

免疫治疗的耐药由非常复杂的机制介导，表型为动态的过程和相互依赖的关系。因此克服耐药需要对肿瘤微环境进行全貌的评估，包括突变负荷、驱动突变、基因表达谱（包括CD8+T细胞、PD-L1表达和T细胞克隆性），同时还需进行多维度评估，包括肿瘤标本（肿瘤，外周血，血浆）和患者治疗阶段（治疗前、治疗早期和进展时）。

克服免疫耐药的一些策略包括将冷肿瘤转化成热肿瘤、增强内源性T细胞功能、联合治疗和CAR-T。目前，已经开展了多种免疫联合治疗策略，包括IO+IO、IO+免疫刺激剂、IO+代谢抑制剂、IO+靶向、IO+表观遗传调节剂、IO+化疗和IO+放疗等。

小结

免疫耐药是不可避免的，克服和延缓耐药是可行的，新的治疗策略将进一步改善生存和生活质量。 

讲者：复旦大学附属肿瘤医院 王佳蕾教授

EGFR突变患者的耐药分为原发性耐药和继发性耐药。

原发性耐药

原发性耐药的机制为de novo T790M突变。荟萃分析显示，不同检测平台的de novo T790M阳性率差异大，采用传统的检测方法，如采用Cobas, ARMS，LOD检测，原发性T790M突变的发生率约 2-5%；而采用高敏感性的MALDI-TOF MS平台检测，阳性率25%~41%。BELIEF 研究: 高敏检测方法（PNA probe-based TaqMan assay, FFPE）前瞻性检测未经TKI治疗的晚期NSCLC患者中，发现原发性T790M突变的发生率为34%。一代TKI对de novo T790M突变的患者，疗效不佳，而奥希替尼一线治疗de novo T790的患者有效。

继发性耐药

第一TKI最常见耐药为T790M和MET扩增；二代TKI的耐药机制与之相似，小样本研究提示阿法替尼的主要耐药机制仍为T790M，但比例较一代少，Dacomitinib的耐药谱尚待更多数据。针对一代或二代TKI耐药后T790M突变的患者，AURA3研究显示，奥希替尼显著延长T790M突变患者PFS。而对于MET扩增的患者，目前一些初步的研究显示，吉非替尼联合savolitinib治疗MET扩增显示出初步的疗效。

目前，针对一代或二代TKI耐药的患者，目前最关键的问题是如何准确检测出T790M？国际权威指南强烈建议EGFR TKI耐药患者，应再次活检明确T790M状态，首选组织T790M检测，组织活检仍为金标准，对于不愿意接受或者无法取得再次活检标本的患者，考虑cfDNA T790M检测。目前血液检测的阳性率仍待进一步提高，来自真实世界中国患者的ASTRIS研究显示，T790M组织阳性率约为60%，血检阳性率仅为27%。目前血浆检测不同平台灵敏度不一，且血浆中的游离DNA总量低，半衰期短，检测容易出现假阴性，因此即使采用高敏感的检测方法，仍存在大量漏检。一些研究提示，血浆T790M阳性率随肿瘤进展而升高，血检易遗漏肿瘤负荷低的患者，对于缓慢进展的患者继续TKI治疗存在潜在临床获益，并可能随着肿瘤负荷的增加T790M由“阴”转“阳”。

随着三代TKI奥希替尼在临床的应用，奥希替尼的耐药机制研究成为新的研究热点。对一线或后线接受奥希替尼治疗的患者分析显示，奥希替尼耐药后的患者，以C797S和MET扩增较为常见， C797S仅在T790M持续存在的患者中检测到，在T790M缺失患者中检测到竞争性耐药机制。来自AURA17研究中耐药患者的分析显示，C797S是PD时发生在EGFR基因上最常见的突变，此外，还发现EGFR扩增、L718Q、V726M、I744T、C775Y、G796S/D和T854I突变。C797S突变患者的后续治疗分三种情况，如果T790M和C797S两个突变在不同的染色体上，即反式模式，可以使用 一代和三代药物联合的方式；如果T790M和C797S突变在同一个染色体上，即顺式模式，则对目前所有EGFR TKI耐药，可采用化疗或PD-L1治疗；如果是19外显子缺失的情况下，直接出现了C797S，可以继续使用第一代TKI。TATTON Ib期扩展队列研究显示，对于存在MET扩增的患者而言，无论是否合并T790M突变以及既往是否接受过针对T790M的三代TKI治疗，奥希替尼与savolitinib的联合方案均显示出一致的抗肿瘤活性。目前，根据奥希替尼耐药机制的不同，可以采取不同的治疗方法，“奥希替尼+”联合治疗是重要的潜在抗耐药策略，多种联合已进入临床试验阶段。

讲者：上海市胸科医院 傅小龙教授

NCCN指南指出，放疗(根治或姑息)在肺癌各个分期阶段都具有一定的作用，放疗科医生需要参与各个期别NSCLC的多学科评估和讨论。针对局部晚期NSCLC患者的治疗，ASCO指南推荐，同步化放疗优于序贯(局部控制率和生存)若无法耐受同步化放疗，序贯化放疗优于单纯放疗(生存)，标准的放疗剂量为60Gy/30F。随着TKI类药物在晚期NSCLC患者中取得了卓越疗效，其是否可以应用于局部晚期患者呢？目前，针对驱动基因阳性的不可切除III期NSCLC患者，已经开展了多项研究，探索TKI联合放疗在这类患者中的地位。一项由中国医学科学院肿瘤医院牵头进行的II期研究，在不可切除的III期合并EGFR exon19del或L858R突变的NSCLC患者中，对比厄洛替尼同步放疗，并给予厄洛替尼维持治疗（最长2年，N=20）或EP方案同步放化疗（N=21），初步的研究结果显示，特罗凯同步放疗较EP方案同步化疗能明显提高PFS（27.86 vs 6.41个月; P <0.001）；ORR和DCR分别为60.0％，38.1％（P = 0.217），65％对比47.6％（P = 0.350）；不良反应发生率无明显差异。但这项研究仍有很多值得深究的细节，如两组的IV级毒副反应有无差别（如放射性肺炎），研究组采用特罗凯维持治疗到进展或不能耐受，而EP方案仅2个周期，后续仍需进一步在更大样本量的患者中进行验证。此外，由RTOG牵头进行的一项RTOG1210/Alliance31101研究，也评估了TKI联合放化疗在III期NSCLC患者中的疗效。研究入组了EGFR突变或ALK融合的III期NSCLC患者，试验组中分别给予EGFR突变或ALK重排患者3个月的厄洛替尼或克唑替尼治疗，序贯放化疗；对照组仅给予单纯放化疗，主要研究终点为PFS。目前，已经有5项II期临床研究临床研究分析了TKI联合放疗治疗局部晚期NSCLC的可行性和疗效。总体而言，放疗联合TKI治疗不可切除的III期NSCLC没有明显放疗相关反应的增加，但是另有小样本研究也报道厄洛替尼联合胸部放疗放射性肺炎的发生率较高，有研究显示厄洛替尼会损伤肺间质，因此，厄洛替尼相关的肺毒性需要引起重视和进一步探索。

对于晚期NSCLC患者，针对驱动基因的靶向治疗，一方面延长了患者的PFS和OS，但另一方面也不可避免地出现耐药问题。而放疗在部分TKI治疗后进展的患者中有一定治疗地位。如对于局部进展的患者，一项回顾性分析评估了EGFR突变的晚期NSCLC患者TKI治疗进展后，使用局部治疗+继续使用TKI的临床疗效。研究纳入了18例EGFR突变的晚期NSCLC患者，使用TKI治疗进展，其中85%（15例）的患者在局部治疗结束后一个月内恢复TKI治疗。主要的局部治疗手段包括放疗或手术，结果显示，局部治疗后的PFS达10个月；局部治疗后的OS达41个月。此外，在TKI治疗进展后出现脑转移的患者中，全脑放疗或SRS也显示出一定的疗效。

小结

在TKI时代，放疗在NSCLC患者的管理中仍存在机遇，包括局部晚期患者中，放疗使综合治疗多了选择，可以延长疗效；在晚期患者中，放疗可以延迟或降低耐药，是耐药后另一选择，可以提高患者的生存质量和疗效。当然，机遇的同时也面临挑战，如放疗地位，放疗技术参数需要优化和提升，与放疗联合应用的毒副反应。

讲者：台湾长庚大学医学院 杨政达教授

杨教授主要分享了台湾长庚医院的肺癌病人全程管理制度。对于肺癌患者的管理，目前已经建立了多专科整合医疗制度，遴选团度负责人定指定权利义务。组织团队成员除了三个主要科室（胸腔内科、胸腔外科和肿瘤内科）外，还包括放射科，病理，核医学科，营养科，护理科和中医科。多学科团队会指定标准诊疗共识，建立团队会议、开会及讨论实施办法，同时还会定期对癌症治疗计划书给予评估及检讨癌症计划或指引。

肺癌团队会议讨论议题包括以痊愈为目标之个案治疗计划，诊断有疑问的患者，治疗计划建议，治疗指引修订，指引外治疗计划书核定，更新治疗药物规定，治疗品质指标检讨和研究合作方案。团队会议的召开频率为每周一次。此外，医院还设立了医疗品质小组，对医疗团队诊疗品质进行每年2次的监测。

值得一提的是，在癌症中心的灵魂人物为个案管理师，负责检测癌症患者的状况和治疗计划，评估患者和家屬的理解能力和可接受性，协调治疗计划，支持患者和家属，参与治疗计划，与医生、护士、营养师、药剂师和物理治疗师合作。同时建立患者和医院之间的沟通桥梁。

目前，长庚纪念意义的管理模式已经改变了台湾癌症招呼的治疗政策，采纳为癌症中心的评估标准：包括治疗计划书、全面实施团队会议、全面个案管理、品质指标检测，使得癌症中心建设实体化。

讲者：张绪超教授

PD-L1免疫检查点标记物的现状

影响PD-L1检测的因素包括其本身的生物学特性（异质性、动态表达和细胞类型）、检测技术（稳定性，不同的检测抗体和平台，不同的cutoff值和判读）、组织来源（存档标本vs 新鲜标本，原发部位 vs 转移灶，组织标本的质量等）。由AACR，IASLC和4家公司发起的Buleprint计划，比较了4个试剂、2个平台在NSCLC标本检测中的一致性，结果显示22C3, 28-8和SP263的检测结果相似，SP142染色法检测的肿瘤细胞中PD-L1阳性率较低，73-10染色法检测的PD-L1阳性率高。病理医生对肿瘤组织细胞PD-L1计数一致性好，而免疫细胞计数仍存在挑战。总体而言，PD-L1表达是经过临床伴随诊断和临床“有效性”（utility）验证的IO预测指标，PD-L1高表达与更高的缓解率、更好的疗效相关。     

其他IO疗效预测生物标志物及技术

从tTMB→ bTMB →新抗原

来自OAK和POPLAR的回顾性分析显示，bTMB与Atezolizumab用于晚期NSCLC二线或以上治疗的疗效相关，前瞻性II期研究B-F1RST研究进一步证实了bTMB的疗效预测作用。目前，针对TMB的检测有多个平台，但FoundationOne®提供的TMB值已被验证，与全外显子测序（WES）所得TMB值比较的准确性> 90% ，且 TMB值的可重复性> 96%。除TMB外，新抗原可能被用于新的治疗标志物，一些探索性研究提示，“新抗原拟合模型”可以预测I-O的疗效。但在IO治疗过程中，新抗原和T细胞之间会相互影响，治疗可能会失去新抗原，或表现为新抗原的表型变化，从而引发继发性耐药。

MSI或DNA损伤修复

在肺癌中，dMMR的发生率较低。

HLA-I/MHC-I

研究显示，人类白细胞抗原（HLA）更多样的患者，从免疫检查点抑制剂治疗中获益更多，HLA 杂合性丢失导致抗原呈递障碍而“免疫逃逸”。

TCR

TCR的多样性具有预后作用，与新抗原识别相似，体内“免疫编辑”始终在进行中。

微生物组群

在黑色素瘤中，体内共生的微生物群与抗PD-1单抗疗效相关。

挑战和机遇

免疫治疗目前面临的挑战包括：如何精准选择合适的病人？如何克服IO耐药？如明确PD-L1检查点抑制剂和基因变异/新抗原或代谢物改变的关系，诱导非炎症性肿瘤至炎症性肿瘤，联合治疗。克服挑战的同时，也带来了新的机遇，肿瘤免疫相关生物标志物检测的未来模式将是免疫表型综合指标。

小结

PD-L1是经过临床试验反复验证的预测标志物。技术引进及LDT的一致性评估对于临床应用很重要。TMB是另一个重要的预测标志物，对于完善临床预测具有重要意义，存在由tTMB → bTMB → TNB的趋势。其他IO的潜在预测标志物：TCR、新抗原、HLA等。多数新技术的检测分析方法需要不断完善和验证。

讲者：范云教授

ALK

克唑替尼奠定了ALK阳性NSCLC患者的基础，随后，多个2/3代 ALK 抑制剂，如色瑞替尼，阿雷替尼，Brigatinib和Loratinib在克唑替尼耐药后显示出很好的疗效。目前，对于ALK阳性晚期NSCLC的治疗热点包括：一线新选择、二线精准选择、免疫治疗及患者的全程管理。ALEX研究显示，阿雷替尼用于初治ALK阳性NSCLC患者，mPFS达到34.8个月，显著优于克唑替尼组10.9个月，目前NCCN指南已经推荐阿雷替尼作为ALK阳性患者一线治疗的优选。此外，临床研究和真实世界研究结果均显示，crizotinib后序贯其他ALK TKI治疗的管理方案对于ALK+ NSCLC患者具有长生存获益。当耐药出现时，序贯应用不同的ALK TKI是否有效，活检能提供关键性的信息。除单纯靶向治疗外，阿雷替尼联合atezolizumab方案也在晚期ALK阳性NSCLC患者中进行了初步的研究。Ib期研究的结果显示，阿雷替尼和atezolizuma联合方案的安全谱可接受，然而联合方案疗效没有优于艾乐替尼单药。另一项IB期研究JAVELIN Lung，评估了avelumab联合克唑替尼或劳拉替尼治疗晚期NSCLC，结果显示，avelumab联合劳拉替尼用于ALK阳性患者的ORR为46.4%，avelumab联合克唑替尼用于ALK阴性患者的ORR为16.7%，然而联合方案的安全性欠佳，3级或以上的AE发生率为58.3%。基于目前的研究结果，目前对于ALK阳性的晚期NSCLC患者，推荐阿雷替尼作为一线优选，二线治疗时需要再次活检，以精准选择；初步的研究显示免疫治疗不增效，对于ALK阳性患者全程管理仍是重要话题。 

ROS1

ROS1融合基因发生率约1~2%左右，腺癌、不吸烟、年轻、女性多见，ROS1检测方法包括FISH、RT-PCR，NGS。研究显示，ROS1 重排很少与EGFR, KRAS, ALK或者其他靶向驱动基因共存。在克唑替尼在ROS1阳性NSCLC的研究包括前瞻性研究：PROFILE1001研究的ROS1队列，OO-12-1研究，ACSé trial:

ROS1 队列和EUCROSS研究。PROFILE 1001 ROS1队列研究中入组了50例患者，接受克唑替尼治疗的ORR为72%，PFS达到19.3个月。OO-12-1研究为克唑替尼治疗东亚人群ROS1阳性晚期NSCLC II期研究，其中81%为后线治疗，结果显示克唑替尼的ORR为71.1%，中位PFS达到15.9个月。目前，除克唑替尼外，还出现了其他的ROS1抑制剂，包括色瑞替尼，Lorlatinib，entrectinib和cabozantinib。关于克唑替尼治疗ROS1阳性患者的耐药机制研究显示，耐药突变可能发生在ROS1多个结构域，其中G2302R突变最常见。一线克唑替尼耐药后的患者，可根据耐药突变选择后线药物，在研TKI可能提供更多选择。

RET

在未经选择的患者中，RET重排发生率1-2%，多见于年轻、未吸烟或轻度吸烟者。Cabozanitinb治疗RET重排的肺腺癌患者的显示，确认的PR为38%。LOXO-292治疗RET重排患者的I期研究中入组了57例患者，给予7个剂量组（20mg qd 至160mg bid），其中35例为RET融合，20例为RET突变，总体的ORR为69%。

HER-2

Her-2 插入突变在NSCLC患者中的发生率为0.9~4.7(2.6)%，多见于腺癌、非吸烟女性，大部分NSCLC的Her-2突变位于EGFR20外显子。既往的研究显示其接受靶向抗HER2治疗的ORR为50%左右，新的在研药物包括吡咯替尼、TD-M1和poziotinib。初步研究结果显示，: poziotinib 治疗20外显子突变的有效率为64%

BRAF

BRAF突变在NSCLC患者中的发生率为2%，多为BRAF V600E突变，Dabrafenib联合Trametinib治疗BRAF V600E突变NSCLC的II期研究显示，二线治疗患者的ORR为64%，mPFS为10.9个月；一线治疗的ORR为66.7%，mPFS为10.2个月。

MET

MET在NSCLC中的变异形式包括过表达，扩增和MET exon14条约突变。此外，MET还可以介导EGFR TKI的耐药。初步的研究显示，克唑替尼或Capmatinib可以治疗MET扩增的NSCLC，不同的拷贝数患者，ORR不一，其中高拷贝患者ORR更高。克唑替尼或Tepotinib治疗MET 14外显子跳跃突变NSCLC，ORR分别为39%和42.9%。

KRAS

大约有30%的NSCLC患者伴有KRAS突变，目前缺乏有效的治疗。Abemaciclib 是一种选择性CDK4/6抑制剂，已经被获批用于激素受体阳性, HER2-阴性的晚期乳腺癌。III期JUNIPER研究评估了Abemaciclib 对比厄罗替尼 治疗既往经过治疗的KRAS突变的IV期NSCLC。结果显示，既往经过治疗的伴有KRAS突变晚期NSCLCI患者中，abemaciclib相较于厄罗替尼不能提高OS ，但可以提高PFS和ORR，基于abemaciclib 作用机制的分子亚组分析正在进行中。

讲者：王洁教授

BENEFIT研究中共180例患者基线有NGS数据，其中21例（11.7%）患者合并其他驱动基因（MET，ERBB2，KRAS，BRAF，RET或ROS1）和肿瘤抑癌基因（TP53，RB1和PTEN）。这类合并其他基因编译的患者相比于单纯EGFR敏感突变的患者，PFS显著更短(3.9 vs 13.0个月，HR=2.83; 95%CI：1.65-4.87，p=0.00016)。目前的研究显示，靶向治疗联合免疫治疗有协调作用机理。靶向治疗等可以促进肿瘤细胞的调亡，增加胞内抗原释放被APC（抗原呈递细胞）识别，从而改变肿瘤免疫微环境，机会效应T细胞，增强免疫应答。

对于上述提及的异质性驱动基因阳性肺癌患者，未来的治疗策略包括单药TKI，多种TKI联合或TKI联合化疗、IO或抗血管生成治疗。而对于驱动基因阳性肺癌耐药后的治疗策略，明确耐药机制的患者可以采用抗耐药TKI治疗，未明确耐药机制的患者，可以考虑联合治疗，如化疗+IO或化疗+抗血管生成治疗。

目前在TKI联合治疗上已经进行了多项研究，ATLANTIC研究中纳入组了部分EGFR/ALK+的NSCLC患者，患者接受Durvalumab 10mg/kg，q2w治疗12个月，主要研究终点为PD-L1高表达患者的ORR，结果显示PD-L1>=25%的患者，ORR为12%，疗效持续时间为7.4个月。在今年的ASCO会议上报道了一项IB期TATTON研究，研究入组了ALK阳性的晚期NSCLC患者，给予纳武利尤单抗联合克唑替尼治疗，主要终点为到17周时≤20％的患者由于治疗相关不良事件中止治疗。结果显示，入组的前13例患者中，5例(38%)发生严重肝毒性，导致治疗终止，其中，两名死亡的患者出现了严重的肝毒性，停止入组，5名患者(38%)PR。IMpower150研究评估一线化疗+抗血管生成+免疫治疗，研究入组了13%的EGFR/ALK阳性患者，结果显示，对于EGFR/ALK+的患者，Atezolizumab+贝伐珠单抗+紫杉醇/卡铂对比贝伐珠单抗+紫杉醇/卡铂，可以取得有临床意义的PFS获益，mPFS分别为9.7 vs 6.1个月，HR 0.59（95%CI：0.37-0.94）。

小结

驱动基因阳性NSCLC的治疗，相应的靶向药物一线治疗是标准的治疗方法，随着多代药物的出现，合理的排兵布阵是全程化诊治的核心。更加精细化的分层基础上的个体化管理是未来的方向，基础上的个性化管理是未来的放心，与免疫治疗、抗肿瘤血管治疗、化疗的联合治疗是异质性肿瘤的潜在治疗策略。

讲者：安徽医科大学附属医院 顾康生教授

诱导血管生成是肿瘤发展重要环节之一。目前，抗血管生成治疗在NSCLC患者中已经取得了众多进展。

抗血管生成治疗NSCLC临床现状

晚期NSCLC的抗血管生成治疗，有望突破化疗瓶颈，包括单靶点，靶向VEGF信号通路的单克隆抗体贝伐珠单抗（靶向VEGF-A）和Ramucirumab （靶向VEGFR-2）；多靶点抑制剂，靶向VEGFR/PDGFR/FGFR的多靶点小分子TKI，Nintedanib 和泛靶点的内皮抑素（恩度）。BEYOND研究显示，贝伐珠单抗联合化疗可以显著延长EGFR野生型患者PFS及OS。此外，数据显示，一线贝伐珠单抗+化疗治疗后，64-77%的患者可接受维持治疗。抗VEGFR2单抗雷莫芦单抗（Ramucirumab）在晚期NSCLC二线治疗中的研究显示，Ramucirumab联合多西他赛二线治疗NSCLC可以延长1.4个月的总生存期。

抗血管生成治疗长疗程治疗模式可以使得患者最大化获益，需要足周期联合给药，重塑肿瘤环境；并给予长疗程维持治疗，抑制新生和再生血管的生长和不成熟血管的退化。基于目前的循证医学证据，贝伐+化疗成为一线野生非鳞NSCLC新标准；恩度联合化疗可成为晚期一线鳞癌选择；贝伐维持治疗有益于生存获益，国内外指南一致一线1A类推荐。

抗血管生成治疗NSCLC未来

联合TKI

对于EGFR突变患者一线治疗新模式为抗VEGF+抗EGFR治疗。EGFR突变肿瘤高度 “依赖VEGF” 并且对贝伐珠单抗敏感，EGFR的激活上调VEGF、VEGFR1的表达，促进VEGFR的激活，从而促使血管生成；EGFR抑制剂可降低VEGF表达，EGFR抑制剂的耐药通常和VEGF高水平相关。II期JO25567研究显示，贝伐珠单抗一线联合TKI治疗EGFR突变患者显著延长PFS。JO25567是首个评估厄洛替尼联合贝伐珠单抗PFS的前瞻性随机II期临床研究，两组中位OS均达到接近4年时间，在探索性评估中，厄洛替尼联合贝伐珠单抗与厄洛替尼单药相比，OS无显著提高，各亚组间OS无明显差异。在今年的ASCO大会上发布的III期NEJ 026研究进一步证实了厄洛替尼联合贝伐珠单抗治疗带来的PFS获益。目前，贝伐珠单抗+厄洛替尼仍有多项研究正在开展。

联合免疫

IMpower150研究是第一个免疫联合抗血管的III期临床，结果显示，Atezolizumab联合Bev+CP相较Bev+CP显示出具有统计学显著且具有临床意义上的PFS获益的免疫联合III期研究，为这部分患者提供了一种新的标准治疗方案。相比于贝伐珠单抗+CP（C组），atezolizumab加上贝伐珠单抗+CP（B组）在所有研究人群中均显示出显著PFS获益 ，包括敏感EGFR或ALK基因改变、Teff低表达、PD-L1阴性和肝转移患者。Atezolizumab联合化疗±贝伐珠单抗耐受性好，其安全谱与已知安全性风险相一致。

术后辅助

III期E1505研究评估了辅助化疗联合或不联合贝伐珠单抗用于术后NSCLC，主要研究终点为OS，结果显示，对于手术切除的早期NSCLC，辅助化疗联合贝伐珠单抗未改善生存

小结

血管靶向治疗与抗肿瘤驱动基因治疗的不同。缺乏Biomarker，VEGF等TAF并非驱动基因不能预测疗效，难以找到靶向人群。抗血管生成需要全程治疗的模式，血管生成贯穿肿瘤发展的全程，血管靶向需要长期持续治疗。此外，联合治疗的模式是未来的研究方向，血管靶向单药治疗无法达到与驱动基因抑制剂相同的疗效，需要与其他抗肿瘤手段联合。联合TKI，理论与临床试验相得益彰,期待改变临床实践；联合免疫:理论可行,研究结果期待改变临床实践；辅助治疗需要更多临床研究去探索。

讲者：上海交通大学附属胸科医院 姜丽岩教授

2010年，来自中国SCLC的流行病学数据显示，SCLC发病率占肺癌18.3%，男性：女性为4.5:1，初诊时脑转移患者比例为20.8%。广泛期小细胞肺癌系统治疗一线治疗，以铂类为基础的含铂双药化疗。复发/进展的小细胞肺癌治疗，根据铂类敏感和耐药进行不同药物选择。目前，多个免疫检查点抑制剂已经在SCLC患者中开展了多项临床研究。

SCLC 免疫单药二线治疗

KEYNOTE-158研究是一项II期、多队列研究，评估Pembrolizumab治疗晚期实体瘤的疗效和安全性，入组不可切除和/或转移性SCLC，主要研究终点为ORR。结果显示，总体人群的ORR为18.7%，PD-L1+患者和PD-L1-患者分别为35.7%和6.0%。中位疗效持续时间尚未达到，在有响应的患者中，73%的患者DOR>12个月。MPFS为2个月，PD-L1+患者和PD-L1-患者分别为2.1和1.9个月。MOS为8.7个月，PD-L1+患者和PD-L1-患者分别为14.9和5.9个月。在非选择人群中，IO单药使患者获益有限，而在选择人群中（PD-L1表达），Pembro单药治疗的ORR和OS更优。

SCLC免疫联合治疗

从目前的研究来看，IO单药使患者获益有限，二线联合治疗疗效如何？ checkmate 032研究评估了纳武利尤单抗+伊匹木单抗，非随机队列中，BICR和长期随访结果显示，长期持久且生存率改善，2年OS率纳武利尤单抗+伊匹木单抗组和纳武利尤单抗单药组分别为14%。随机II期队列研究中纳入242例患者，初始疗效与非随机队列结果一致，ORR对比纳武利尤单抗+伊匹木单抗组和纳武利尤单抗单药组分别为21%和12%。与纳武利尤单抗相比，纳武利尤单抗+伊匹木单抗组治疗中3-4级TRA更厂家。一项探索性分析正在进行中(生活质量，生物标记物等)，旨在识别SCLC免疫治疗的预测因素，从而优化管理。此外，checkmate 032研究还探索性分析了TMB对患者疗效的预测作用。纳武利尤单抗单药和纳武利尤单抗+伊匹木单抗中，高TMB亚组的ORR、PFS和OS均优于低/中TMB亚组，高TMB亚组纳武利尤单抗+伊匹木单抗的临床获益显著高于纳武利尤单抗单药。 

Study 10研究是一项多中心的、开放标签的 I 期剂量探索/扩展研究，主要目的是评估durvalumab联合tremelimumab治疗晚期实体瘤患者的安全性、耐受性、剂量限制性毒性(DLTs)和最大耐受剂量，次要目的是评估其抗肿瘤活性。初步的研究结果显示，与NSCLC研究结果一致，durvalumab联合tremelimumab 用于既往接受过治疗的广泛期SCLC具有抗肿瘤活性，联合治疗的耐受性良好, 结果证实durvalumab 治疗广泛期SCLC具有抗肿瘤活性。

IO治疗用于小细胞肺癌维持治疗

Pembro用于广泛期小细胞肺癌患者4-6个周期EC化疗后的维持治疗显示，Pembro单药维持治疗并未显著改善PFS。

IO治疗用于小细胞肺癌一线治疗结果

IMpower133研究评估了Atezolizumab阿特珠单抗联合化疗用于一线治疗广泛期SCLC 的III期、多中心、双盲、随机安慰剂。2018-6-25罗氏宣布该研究OS与PFS均达到了主要临床终点，目前临床数据尚未公布

小结

目前IO用晚期SCLC二线或以上治疗的研究最多，现有结果最多，IO单药和联合治疗都可以使得部分患者获益。IO用于维持治疗的研究已经开始探索。IO用于晚期SCLC一线治疗的IMpower131研究中入组了100例中国患者，初步的结果显示出PFS和OS的改善，将成为SCLC一线治疗近30年的改善。基于目前的证据，NCCN指南推荐纳武利尤单抗±伊匹木单抗治疗复发SCLC（2A），帕博利珠单抗有可能作为PD-L1阳性后线治疗的选择；复发耐药SCLC人群如何选择biomarker？TMB，PD-L1还是其他？IO治疗在SCLC中将后线到一线、单药到联合以及维持治疗，将改变SCLC治疗的整体布局。

讲者：江苏省肿瘤医院 史美祺教授

NSCLC首诊时约10-20%患者存在脑转移；治疗过程中约30-55%的患者会发生脑转移。NSCLC脑转移的发生部位，大脑80%，小脑15%，脑干5%，脑转移的肺癌患者预后较差，中位生存时间3-6个月。 NSCLC脑转移的治疗是基于多学科的MDT治疗，包括局部治疗和全身治疗。目前，NCCN指南推荐的局部治疗方式为根据转移灶数据划分，如果转移灶数目局限，则可以采用单独SRS，手术和手术+SRS或WBRT；如果出现弥漫脑转移，则推荐姑息性外放疗。脑转移的全身治疗包括化疗，靶向治疗和免疫治疗。目前，化疗在NSCLC脑转移的全身治疗中地位有限。靶向治疗在驱动基因阳性患者中显示出较好的疗效。对于EGFR突变的患者，BRAIN研究显示靶向治疗是目前EGFR突变型NSCLC多发脑转移的更优的单药治疗方法。然而对于既往未接受过TKI 治疗的EGFR 阳性NSCLC：先放疗？还是先TKI？目前尚无定论。放疗与TKI的结合方式需要考虑：

脑部转移灶的数量、大小、病灶部位，患者症状、身体状况、毒副作用等。对于接受EGFR TKI治疗过程中出现脑进展的患者，NCCN指南推荐，如果患者T790M阳性，可考虑局部治疗，换用奥希替尼或继续EGFR TKI治疗。此外，新一代的EGFR TKI AZD3759表现出较好的颅内效应，值得期待。对于ALK+的脑转移患者，如果出现有症状的脑转移，NCCN指南也推荐患者进行局部治疗，继续克唑替尼或换用色瑞替尼或阿雷替尼。 

免疫抑制剂治疗肿瘤不同于传统治疗方法，对于合并脑转移的NSCLC患者，免疫治疗是否有新的突破呢？血脑屏障的调节开放可能是肿瘤免疫疗法的治疗成功的关键。总体而言，目前绝大多数的IO研究都纳入了CNS转移患者，但有严格的条件限制，且CNS转移患者入组比例较低，仅占10.7%左右。2016年的ASCO大会上，一项回顾性研究汇总了CheckMate017/057/063研究中合并CNS转移的患者，结果显示，Nivolumab 对于伴有CNS转移的患者耐受性良好，出现新的CNS的风险两组相当。来自OAK研究的亚组分析显示，对于无症状、既往局部治疗稳定的脑转移患者，Atezolizumab较化疗有显著的OS获益。此外，CheckMate-012 Arm M研究是IO单药治疗NSCLC脑转移的前瞻性临床研究，结果显示，Nivolumab治疗伴有CNS转移的NSCLC，中位 OS 8.0 月(95% CI: 1.38, 15.50)，中位 PFS 1.6 月 (95% CI: 0.92, 2.50)。在今年的ASCO会议上，另一项回顾性研究评估了基线CNS转移(既往接受治疗或未接受治疗)对ICI治疗的NSCLC患者预后的影响，研究回顾性收集2012年11月至2018年1月期间在法国2家中心所有接受ICI治疗的晚期NSCLC患者数据，主要终点为总生存期(OS)。共483例患者，开始IO治疗时，137例(28%)伴有CNS转移。与无CNS转移的患者相比，CNS转移患者的CNS治疗失败更常见，活动性CNS转移对晚期NSCLC患者ICI治疗疗效无负面影响。

小结

NSCLC脑转移并不罕见，且预后差，脑转移诊疗：多学科综合治疗是关键，精准治疗时代：脑转移诊疗也需要个体化。靶向药物在经选择的脑转移患者中具有一定的治疗活性及安全性，免疫治疗NSCLC脑转移患者的疗效优于多西他赛，疗效及安全性与总体人群相当。

讲者：复旦大学附属肿瘤医院 樊旼教授

流行病学与预后

SEER数据提示初诊脑转移率NSCLC 10.7%，SCLC 15.1%，肺癌10.8%的初诊脑转移率远高于其它瘤种（乳癌仅0.4%），通常认为 25-40%肺癌患者会于疗程中出现脑转移。NSCLC脑转移在EGFR突变或ALK+患者初诊时发现脑转移：25%±。ALK+脑转移的发生率逐年增加，1年 23.8%，2年45.5%，3年58.4%

2018年现状及疑问

2018年现状及疑问包括：WBRT的有效性和安全性受质疑，有无确定获益人群？SRT的可减少认知损伤，是否适用于所有患者？QUARTZ研究显示，WBRT+最佳支持治疗对比单纯最佳支持治疗，两组生存无显著差异，这是否提示预后不良的NSCLC患者无必要接受WBRT （或任何治疗？）。JROSG 99-1研究对比了SRS vs. SRS + WBRT治疗，结果显示，SRS+WBRT组的6个月无新脑转移灶出现率和1年脑转移灶局控率均显著优于SRS组，但两组的中位生存率和1年生存率并无差异，中枢神经系统进展所致死亡也没有明显差别。Alliance研究评估了SRS vs. SRS + WBRT治疗局限性脑转移，结果显示，DS-GPA>2.0的患者并不能从WBRT中获益，中位生存期>2.0  SRS  17.9m, SRS+WBRT  11.3m（p = 0.63）; GPA>2.5的患者数据相仿

EGFR突变脑转移患者的TKI与放疗

BRAIN研究虽然证实，TKI对比化疗可以显著延长患者的PFS，但该试验设计中系统治疗不均衡影响对结果的解读 TKI一线应用后颅脑放疗是否/如何进行依然不得而知。2017年JCO杂志发表的一项回顾性分析，汇总了六家医院的中心数据，回顾性分析显示，接受单纯TKI治疗，接受WBRT治疗或SRS联合TKI治疗患者的mOS分别为25 vs 30 vs SRS 46个月。颅内PFS对比，单纯TKI治疗，接受WBRT治疗或SRS联合TKI治疗患者分别为17 vs 23 vs 24个月(p =0.025) 。一线接受WBRT 的患者一般具有较差的预后评分：GPA 0-1.5的患者， WBRT 75% v SRS 52% v TKI 57%（p =0.001）。2016年，IASLC发布共识，对于肿瘤小、数量有限、无症状的患者，可以考虑先行TKI治疗。

策略思辨

NSCLC脑转移患者中瘤灶个数/体积 vs. 生物学，那个更重，为了争取TKI治疗患者的最佳疗效，放疗最好在早于肿瘤进展前、肿瘤负荷不大时进行。

小结

NSCLC脑转移发生率高，而基因变异患者更有可能发生。放射治疗仍是NSCLC脑转移癌的标准治疗，但可能不适合用于预期寿命6-8周的终末期患者。WBRT产生较多相关毒性，其循证应用受到SRS/SRT和保护神经认知功能的挑战。SRS治疗后复发率高,需要更多的检查和挽救性治疗。TKI是突变脑转移患者非常重要的治疗方法，是该类患者获得较好的预后重要因素，可能适用于病灶数目有限且无症状的患者，放疗则是控制症状和延长生存的保证。两者联合应用的最佳策略可能需要动态优化。

讲者：复旦大学附属肿瘤医院 相加庆教授

外科手术可做到肿瘤根治性切除、淋巴结清扫且能显著改善患者进食状况而成为食管癌治疗的首选。然而，食管癌手术仍然面临众多的争议。

左胸 vs 右胸入路

左胸与右胸入路术式手术并发症均较低，均为治疗胸内中下段食管癌的安全术式。和左胸入路手术相比，右胸入路手术改善了食管鳞癌患者的3年无病生存率及3年总体生存率。右胸入路手术提高了具有淋巴结转移者和/或R1-2切除患者的5年总体生存率。

淋巴结清扫范围

食管癌患者可从根治性淋巴结清扫中获益。食管癌颈部淋巴结转移率高，需引起重视 （选择性三野42.1%，临床实验中三野22.0%），三野清扫有助于发现更多的转移淋巴结，而淋巴结转移数（N1-N3）为术后独立的预后因素。即使在选择性患者中，三野淋巴清扫可获得较满意的术后生存率（5-year OS 47%），本中心前瞻性研究中，三野淋巴结清扫并未增加食管癌手术的风险，既往其他机构研究揭示三野淋巴清扫可提高患者术后生存，本中心前瞻性研究生存资料尚未完善，有待进一步证实。

综上， 食管癌手术需要个提问的外科选择，进行详细的术前评估，根据患者为表浅病变，cT2，T3N0-1还是cT3N2，T4进行个体化选择。      

讲者：复旦大学附属肿瘤医院 吴开良教授

胸腺肿瘤是起源于胸腺上皮组织的少见肿瘤，年发病率为0.2-1.5/10万;中国发病率为0.32/10万，其中90%为胸腺瘤，10%为胸腺癌、良性肿瘤。胸腺瘤病程发展缓慢，病理类型复杂，每一亚型为潜在恶性（复发、转移）。针对胸腺瘤的治疗，缺乏前瞻性和随机对照研究，治疗存在争议。

胸腺肿瘤临床分期系统

目前，胸腺肿瘤的分期系统包括Masaoka-Koga临床分期和TNM分期，ITMIG（International Thymic Malignancy Interest Group）建议使用TNM分期，与Masaoka分期系统相比较TNM分期趋向更早期，TNM I期包括了Masaoka分期中的I、IIA、IIB和部分III期。

预后因子

分期是影响胸腺肿瘤的重要预后因子之一，来自Masaoka分期与预后的分析显示，I、II、III、IVA和IVB期患者的5年生存率分别为100%、81%、51%、24%和17%。完全切除也是重要预后因子。胸腺瘤WHO组织学分型将胸腺肿瘤分为A，AB，B1，B2，B3和C型，一些回顾性分析显示，R0术后各组织分型患者的复发风险存在差异。此外，分子分型也会影响患者的预后，研究提示，GTF2I 突变是预后好指标，TP53突变是预后差的标志。 

R0切除II/III期胸腺肿瘤术后放疗

手术是胸腺肿瘤治疗的基石，100%的I期，绝大多数II期胸腺瘤可以完全切除。50%III期胸腺瘤和1/4的IV期胸腺瘤能够完全切除。完整切除后的I期胸腺瘤不需要辅助放疗。目前关于R0切除II/III期胸腺肿瘤术后是否放疗，研究结果不一，尚需更多研究探索。此外，由复旦大学附属肿瘤医院牵头进行的II/III期胸腺瘤完全切除后辅助放疗多中心III期随机研究也正在开展，期望能给中国患者的治疗带来新证据。 

局部晚期患者的放化疗和分子靶向治疗

目前，对于局部晚期胸腺肿瘤患者仍以放化疗为主，近年来，开始了一些靶向治疗和免疫治疗的尝试，但目前仍处于早期研究。如舒尼替尼治疗含铂化疗失败后的胸腺肿瘤，Pembrolizumab用于晚期胸腺癌等，显示出初步的疗效。

小结

Masaok-Goka 分期是目前胸腺肿瘤临床应用最广泛的分期系统，新的TNM分期正在使用中。肿瘤分期和手术切除的完整性是胸腺肿瘤主要的预后因子。完整切除的II/III期胸腺瘤术后辅助放疗的地位尚不明确，需要大样本随机试验验证。局部晚期胸腺肿瘤放化联合治疗有较好的长期生存，胸腺肿瘤分子靶向治疗试验结果值得期待。