时间：当地时间6月3日， 11:30 am-12:45 am

地点： Arie Crown Theater

大剂量的放射治疗可以引起肿瘤抗原的释放，而肿瘤抗原的释放可以增加抗原呈递和T细胞的浸润，因此，大剂量放疗治疗一定程度上可能可以增强免疫检查点抑制剂的效果。因此，我们想要评估帕博利珠单抗(pembrolizumab)治疗之前，在非小细胞肺癌患者的单一转移灶加上立体定向放疗患者的耐受性以及抗肿瘤疗效。

无论PD-L1表达状态、既往接受过至少一线治疗的晚期非小细胞肺癌患者（n=74），按照1:1比例随机分配到（对照组）单用帕博利珠单抗（200mg，每三周一次）和（试验组）单一转移灶SBRT（在第一周期帕博利珠单抗治疗前的7天内接受剂量为3x8Gy）后帕博利珠单抗（200mg，每三周一次）。分别在基线和帕博利珠单抗治疗2个周期后在非肿瘤放射治疗的同一部位进行活检。该研究的主要研究终点为12周客观缓解率（ORR，基于RECIST 1.1标准），预计对照组ORR为20%，试验组预提高到50%。

2015年7月至今，共有72例患者进行了随机，其中有64例接受了至少一个周期的帕博利珠单抗治疗的患者进行了首要研究终点的评估。对照组和试验组的ORR分别是19%(n = 32)和41% (n = 32)。两组疗效评估为CR PR, SD 和 PD的患者数目分别为0/6/7/19例 和 1/12/6/13例。对照组和试验组的中位PFS分别为1.8个月和6.4个月， HR为0.55 (95%CI， 0.31 – 0.98, p = 0.04)。对照组3级及以上药物不良事件发生率为22%，而试验组为17%。最常见的不良反应为疲劳、恶心、发烧和甲状腺功能减退。试验组治疗相关毒性并无明显增加。

SBRT后帕博利珠单抗的ORR是单用帕博利珠单抗的2倍，并且没有增加不良事件发生率。该治疗策略是一个患者耐受良好、有前景的可以扩大免疫检查点抑制剂抗肿瘤治疗疗效的策略。该首要研究终点—50%的疾病控制—还没有达到。

抗肿瘤治疗逐渐由单药走向联合来最大化患者获，PEMBRO-RT研究结果已经显示，放疗联合免疫治疗较单用免疫治疗可显著提高患者治疗有效率。这和我们传统认为的“放疗杀伤免疫细胞,具有免疫抑制作用”是不一样的，也进一步佐证了放疗和免疫治疗的“协同作用”，说明了免疫联合放疗在晚期非小细胞肺癌应用的可行性，为晚期肺癌患者提供了另一种治疗思路。目前关于其机理的阐述主要是，放疗诱导免疫原性细胞死亡，释放大量的肿瘤相关抗原，肿瘤相关抗原的种类和数量的增加使得抗原呈递细胞和树突状细胞激活，进而激活整个免疫系统。另外，放疗对肿瘤基质点的破坏也能增强免疫识别。但是值得注意的是，放疗诱导的免疫应答是具有“剂量依赖性”的，超过一定的放疗剂量阈值才可以有效地激活免疫应答。

目前免疫治疗的研究方向主要集中在联合治疗领域。联合治疗在关注疗效的同时，最关心的问题就是毒副反应的发生率以及患者的可耐受度。今年AACR会议上报道的免疫联合治疗研究主要为KEYNOTE-189研究（免疫联合化疗）和CheckMate227研究（免疫联合免疫）。

keynote-189

KEYNOTE-189研究结果显示晚期非鳞癌非小细胞肺癌一线治疗帕博利珠单抗+培美曲塞+卡铂较安慰剂+ 培美曲塞+卡铂可显著改善患者的PFS（8.8 m vs3.9m）和OS(NR vs 11.3m)，并且安全性可控，该结果令人鼓舞。

CheckMate227

2018年AACR上公布的CheckMate227的研究结果显示免疫联合免疫治疗对比传统一线化疗可以显著改善患者的客观缓解率（45.3% vs 26.9%）、一年PFS率（43%和13%），并且安全性良好。

目前免疫与化疗和放疗联合均取得较好的效果，期待未来免疫联合治疗为患者带来更多的生存获益。

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NEJM I KEYNOTE-189：晚期非鳞NSCLC一线免疫联合化疗的临床研究 I 王俊教授点评