刘芳

副主任医师 医学博士

现任成都总医院造血干细胞移植中心主任
成都总医院CAR-T细胞治疗临床试验负责人
成都总医院青年创新科技人才
四川省女医师协会血液专业委员会委员
四川省老年医学会血液病专业委员会副主任委员
成都市医学会委员
中国研究型医院学会及生物治疗学专业委员会委员
2005年毕业于北京大学医学部，师从陆道培院士，主攻造血干细胞移植基础与临床
2006年在美国内华达肿瘤研究所做博士后，行干细胞细胞生物学研究
2016年在美国iCellgene 公司学习并掌握了CAR-T细胞治疗技术
曾经工作及就读于中国最权威的血液病中心中国医学科学院血液病研究所血液病医院及北京大学人民医院血液病研究所

• 标题：First-in-Human Trial of Bcma-CD19 Compound CAR with Remarkable Donor-Specific Antibody Reduction

• 摘要号：38
  

• 时间：Saturday, December 7, 2019: 7:45 AM

• 地点：Valencia BC (W415BC), Level 4 (Orange County Convention Center)

HLA供体特异性抗体（DSA）是在受者中发现的针对供者HLA抗原预先形成的抗体。HLA DSA通过激活B细胞而产生，针对给定的受体HLA决定簇，其分化为特定的浆细胞。HLA DSA的存在严重阻碍了异基因造血干细胞移植（AHSCT）的成功，因为HLA DSA会导致原发性植入失败（PGF）。据报道，DSA引起的PGF发生率在24％～83％，其中在单倍体移植和脐带血移植患者中发生率最高。由于浆细胞的半衰期长，因此目前尚无确定降低DSA的方法。由于在血液系统恶性肿瘤中进行替代性或HLA不匹配的AHSCT的数量不断增加，因此研究出降低AHSCT受者中DSA的可行方法至关重要。

CD19 CAR-T细胞在治疗B细胞恶性肿瘤方面取得了巨大成功，并且在治疗B细胞相关的自身免疫性疾病（如狼疮）方面也在近期小鼠模型的临床前研究中显示出良好的疗效，但治疗狼疮的单个靶向CD19 CAR-T细胞并不针对浆细胞。另外，在治疗的小鼠中外周循环抗DNA IgG和IgM自身抗体出现升高或增加。

在此，我们介绍针对B细胞和浆细胞的BCMA-CD19复合CAR（cCAR）在临床前研究和人类首个1期临床试验中的效果。

我们构建了一个BCMA-CD19 cCAR，它是一个2单元的CAR，由一个完整的BCMA-CAR通过一个自我切割的P2A肽与一个完整的CD19-CAR融合而成，从而使两种CAR受体分别在T细胞表面独立表达。然后，我们在与多种细胞系共培养的实验中评估了cCAR的功能活性。我们还在两种分别注射了表达BCMA的MM的小鼠模型验证了cCAR的有效性。1S细胞或表达CD19的REH肿瘤细胞。在我们的1期临床试验中，我们招募了计划进行干细胞移植，但由于高滴度的DSA而被排除为移植候选者的儿童和成人B-ALL患者。

BCMA-CD19 CAR T细胞对K562肿瘤细胞系表现出强大的细胞毒活性，在共培养测定中，K562细胞系合成表达CD19或BCMA表面抗原。这些结果表明每个完整的CAR结构域特异性裂解靶细胞的能力。在小鼠模型研究中，BCMA-CD19 CAR T细胞能够清除注射了MM小鼠的骨髓瘤细胞。MM.1S细胞（多发性骨髓瘤细胞系）和注射REH细胞（B急性淋巴细胞细胞系）的小鼠中减少REH肿瘤负荷。我们的临床前结果表明，cCAR的两种成分BCMA和CD19在体内均能特异性地裂解B细胞和浆细胞，从而使BCMA-CD19 cCAR成为临床应用的候选药物。在我们的首次人类临床试验中，一名48岁女性，具有高滴度DSA的B-ALL患者在接受单剂BCMA-CD19 cCAR T细胞治疗后，DSA滴度水平显著降低。患者在CAR T细胞治疗后第14天出现B-ALL疾病的完全缓解。通过流式细胞术无法检测到骨髓中的白血病细胞、正常B细胞和浆细胞。CAR T细胞治疗后的2周患者IgM总量下降了80％。8种不同的HLA抗体滴度也得到显著的降低。CAR T细胞治疗后8周，所有DSA抗体滴度均降低了约80％（如图1）。 本次大会我们将汇报该1期临床试验的最新结果。

该研究首次在人类临床试验中证明了BCMA-CD19 cCAR在降低B-ALL患者DSA水平方面的显著效果，这使得这些患者成为干细胞移植的合格候选人。我们的研究结果提示，BCMA-CD19 cCAR具有在血液疾病领域之外应用的潜力，可以使接受实体器官移植的患者或患有其他抗体介导的疾病如狼疮、多发性硬化症和与ANCA相关的自身免疫性疾病包括微观多发性血管炎（MPA）、肉芽肿合并多血管炎（GPA）或嗜酸性肉芽肿合并多血管炎（EGPA）的患者受益。