奥希替尼获准用于EGFR-TKI治疗后进展的具有EGFR T790M突变的转移性NSCLC患者。尽管具有较好的肿瘤应答，但常发生耐药。对奥希替尼耐药机制的研究越来越多，但仍然缺乏中国大型患者队列的耐药机制研究。这里，我们使用76例中国患者的血浆样本进行了奥希替尼耐药机制的分析。这些患者来自于ARUA17研究（中国上市审批的关键性试验），DCO2（data cut off ? 改中文吧？）（2016年11月4日）治疗后进展。

自基线开始连续采集血浆游离DNA（cfDNA），直到研究者评估为疾病进展（PD）。通过比较基线和PD时的配对血浆cfDNA，使用包含75个基因突变位点的NGS芯片认识对奥希替尼的耐药机制。微滴数字PCR用于动态监测EGFR突变在治疗过程中的变化。研究者评估了cfDNA作为生物标志物和客观应答率（ORR）及无进展生存期（PFS）之间的相关性。

PD时，61/76例患者在他们的cfDNA样本中可检测到EGFR敏感突变（L858R或Ex19Del）。其中，8例检测到获得性T790M突变，均为顺式EGFR C797S和，但L858R或Ex19Del无富集（5:3）。从血浆中检测到C797S的中位时间为PD前的2.8（1.4~8.4）个月。13例患者发现EGFR扩增、L718Q、I744T、C775Y、G796S/D和T854I突变。35例患者观察到旁路激活，包括ERBB2/3、FGFR3、HRAS、JAK1/2、MET、MTOR、NTRK1、PIK3CA等。治疗3或6周时EGFR敏感突变的清除率与较好的ORR（69.7% vs 33.3%和74.3% vs 33.3%）和PFS（6.9 vs 4.0和7.1 vs 4.1个月）相关。PD时存在T790M耐药突变与较长的PFS相关（8.2 vs 4.2个月）。

我们的研究揭示了中国NSCLC患者对奥希替尼的不同耐药机制。由于此研究所选取的患者亚组比ARUA17研究中的总研究人群具有较短的PFS（6.2 vs 9.7个月），因此我们正在对入组的最后一例患者首次给药（LSFD[v1] ）后24个月出现疾病进展的患者血浆样本进行分析，从而获得更全面的观点。