黑色素瘤转移到中枢系统是具有毁灭性的事件。直到最近，治疗有反应还只是一种传说，并且中位生存通常仅有3～5个月。然而，COMBI-MB研究的结果显示，在BRAFV600E突变的脑转移患者中，76名患者中有44名患者(58%; 95% CI 46–69)对达拉非尼（Dabrafenib）和曲美替尼（Trametinib）的联合治疗有反应，尽管中位疾病进展时间仅为5.6个月(95% CI 5·3–7·4)。COMBI-MB研究的结果还证明，由BRAF基因突变驱动的黑色素瘤，抑制ERK通路可以使肿瘤明显退缩，无论存在何处的转移灶。血脑屏障不受限制，尽管疗效持续时间还很短暂。

【血脑屏障也没有阻止免疫检查点抑制剂疗法引起的脑转移退缩。不管是单用CTLA-4抑制剂还是PD-1的抑制剂，均能使黑色素瘤脑转移对治疗有客观反应，虽然有反应的患者数尚少，并且疗效持续时间尚短。联用CTLA-4与PD-1抑制剂即伊匹单抗及纳武单抗相对单用PD-1抑制剂而言，非中枢系统转移的黑色素瘤患者明显对此更有效，因此，在中枢转移的患者中，是否两个免疫检查点阻滞剂联合使用也会优于单药的疗效呢？】

在Lancet Oncology上发表了Georgina Long及其同事进行的一个随机II期研究结果——既往未接受过免疫治疗或颅内治疗的无症状黑色素瘤脑转移患者，被随机分配至队列A（纳武单抗联合伊匹单抗）和队列B（纳武单抗），队列C由既往接受了颅内治疗但失败的，有颅内症状的或是有软脑膜转移的患者组成，这部分患者只接受纳武单抗单药治疗，主要研究终点为由研究者根据RESIST1.1标准评估的12周起的颅内反应。

该研究的首次分析显示接受联合治疗的35名患者中有16名患者(46%; 95% CI 29–63)获得了颅内反应，在纳武单抗单药治疗的队列B中，25名患者中有5名患者(20%; 7–41)取得了颅内反应，这一结果也与既往的研究结果一致。队列A和队列B的6个月无进展生存（PFS）分别是53% (95% CI 38–73)对20% (9–44)。

尽管这只是一个小样本的研究，而且治疗组间正式的比较不能进行，双药组有反应的患者所占的比例及其反应的持续性均优于以往任何一种免疫检查点抑制剂单药治疗黑色素瘤脑转移的疗效。值得注意的是，21名患者中有4名患者（19%）在联合免疫治疗后6周出现了颅内病灶的进展，但之后表现为稳定或有部分退缩。因此，临床医生在第6周为患者评估头颅MRI时需要注意到这一情况。

与该研究结果中有较高比例的患者对治疗有效相一致的是，Checkmate204研究的首要结果显示75名患者中有41名患者（55%）获得了颅内病灶的客观反应。尽管Checkmate204研究的随访尚短，但是6个月PFS是67%。这两个研究的结果均显示伊匹单抗和纳武单抗联合治疗的颅内反应与颅外反应相似，因此也支持黑色素瘤脑转移治疗规范的变更。

联合伊匹单抗和纳武单抗治疗应该成为目前黑色素瘤脑转移患者的一线标准治疗，要求这些患者能耐受治疗反应的，并且没有接受高剂量的皮质醇激素治疗。虽然对部分患者而言，手术和立体定向放疗是适宜的治疗方式，辅助治疗是否要联合伊匹单抗和纳武单抗治疗仍旧值得在未来的研究中探讨。

关于软脑膜转移患者的治疗数据相当稀缺，在Long研究的队列C中仅4名患者为软脑膜转移，并且没有一人达到完全缓解。相对于颅内转移灶而言，软脑膜黑色素瘤对免疫检查点抑制治疗的反应较差。最近在小鼠模型上的探究显示软脑膜转移与脑实质转移是有生物学差异的，脑实质转移与星形胶质细胞形成连接蛋白介导的间隙连接，提供癌细胞存活所需的相互联系；而软脑膜转移似乎依赖另一个机制，肿瘤细胞表面的补体C3与软脑膜表面的C3a受体相结合，瓦解提供生长因子的血-脑脊液屏障。

当然，这些结果对改变临床实践很重要，但鉴于新的证据，脑转移患者应该纳入以客观反应为主要终点的未来研究中，因为似乎没有任何理由要将他们排除在外。