PD-1轴抑制剂可有效治疗实体瘤和血液恶性肿瘤，开启了免疫治疗新时代。尽管抗PD-1或PD-L1抑制剂有效时间较化疗延长，但多数患者耐药不可避免。目前对继发耐药发生机制、临床特点和耐药后处理仍知之甚少。

免疫治疗晚期NSCLC有效率约20%， PD-L1表达超过50%患者有效率可达45%，中位疗效持续时间12~25个月，是传统化疗的2~3倍，但仅有小部分患者有效时间超过2年，随访5年无活动性肿瘤患者不足10%。为探索免疫治疗有效NSCLC为什么或如何耐药，本研究分析26例免疫治疗获得性耐药NSCLC患者的临床特点和治疗策略。

自2009年12月至2016年2月间，纳入耶鲁癌症中心PD-L1轴抑制剂治疗晚期NSCLC后出现继发耐药的患者。获得性耐药定义为RECIST 1.1或免疫相关疗效评估标准（irRC）评价为PR或CR。收集患者临床病理及影像学资料。

1. 筛选PD-L1轴抑制剂继发耐药患者28例，其中参加临床试验27例， 2例拒绝，最终分析26例（见图1）。单药PD-1轴抑制剂18例，联合CTLA-4抑制剂5例，联合厄洛替尼3例。数据截止至2017年5月1日，中位随访43个月，仍存活17例。RECIST1.1评效PR25例，irRC评效PR1例。疗效持续2年以上患者3例，自免疫治疗开始计算中位OS未达到，3年生存率70%。

图1:26例免疫治疗继发耐药患者的发展和治疗

中位至继发耐药时间313天（范围104天到1236天），一线治疗（n=9）和挽救性治疗（n=17）中位至继发耐药时间分别为232天和356天（P=0.017）。从继发耐药开始计算中位OS未达到，2年生存率70%（图2）。免疫治疗继发耐药后继续PD-1轴抑制剂治疗14例，中位持续时间452天。

图2：免疫治疗继发耐药后总体和接受局部治疗患者OS曲线

2. 耐药部位  继发耐药进展部位多为淋巴结 20例占70%，仅局限在淋巴结进展11例（42%）。20例淋巴结进展患者其他肿瘤部位维持有效，其中，非淋巴结病灶和其他淋巴结继续有效13例，4例仅其他淋巴结有效，3例仅非淋巴结病灶有效（见图3）。20例患者中15例进展前淋巴结病灶免疫治疗后缩小。仅为一处病灶进展14例（54%）：淋巴结进展8例，肾上腺、脑和肺进展各2例。＞1处病灶进展12例：2处病灶进展9例，3处病灶进展2例。仅1例出现3处以上病灶进展。

图3：继发耐药后进展部位

3. 继发耐药处理  接受挽救性系统姑息治疗15例，一线化疗5例（均有效），2线及后线化疗2例（1例有效），靶向治疗6例（2例有效、1例疾病稳定210天），其他免疫治疗2例（均为SD）。15例患者中位生存期27个月，2年生存率69%。

继发耐药后没有立即予全身治疗而采取局部治疗15例（见图1），局部治疗未出现严重不良事件。15例患者中位OS未达到（见图2），2年生存率为92%，其中局部治疗后继续PD-1轴抑制剂治疗11例。

免疫检查点抑制剂治疗NSCLC继发耐药后进展部位有限，以淋巴结进展为主，局部处理后继续给予免疫治疗可延长获益时间。

免疫治疗NSCLC有效患者多数情况下继发耐药仍不可避免。需明确耐药患者特点，最佳治疗策略、耐药机制以给予更有效的治疗。该研究最大发现是继发耐药好发于淋巴结，且多局限在有限在一个淋巴结区域，可能原因第一淋巴结为免疫豁免器官，尽管可最大化抗原呈递，但细胞毒作用受限，第二淋巴结微环境优先吸引免疫抑制细胞，分泌细胞因子排斥细胞毒T细胞，促进淋巴结内免疫抑制细胞的进化，第三淋巴结易受到肿瘤免疫抑制信号的干扰。该研究第二个发现是免疫治疗继发耐药寡进展为主，26例患者中仅1例出现3处以上病灶进展。类似于ALK阳性或EGFR突变局部进展，可局部处理后原药治疗。该研究第三个发现是免疫治疗对后续治疗可能有增敏作用。