既往的研究提示，免疫治疗有效的患者，肠道菌群中富集有某种特定的微生物。在本期《Science》杂志上，同时发布了3项研究报道了相似的结果。在同期发布的述评中，来自佛罗里达大学的Christian Jobin博士评论道：“这些研究结果显示，可以根据患者的肠道菌群将其分为免疫治疗有响应和没有响应的人群，这就提示我们在进行免疫治疗时，应该要评估患者的肠道菌群。这些研究结果给临床治疗的启示是——调节患者的肠道菌群，有望将免疫治疗没有响应的人群转变为有响应的人群。”

这是来自芝加哥大学Thomas F. Gajewski教授团队的一项研究。研究招募了42例接受抗PD-1单抗或抗CTLA-4单抗治疗的转移性黑色素瘤患者，其中16例患者对免疫治疗有响应，26例没有响应，免疫治疗的ORR为38%，这与既往报道的抗PD-1单抗治疗转移性黑色素瘤的疗效一致。

在患者接受免疫治疗前，收集他们的粪便样品，采用16S核糖体RNA测序、宏基因组测序、以及定量PCR的技术，对肠道菌类进行分析。结果显示，对免疫治疗有响应的患者体内，富含屎肠球菌（Enterococcus faecium），产气柯林斯菌（Collinsella aerofaciens），青春双岐杆菌（Bifidobacterium adolescentis），肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumonia），小韦荣球菌（Veillonella parvula）， Parabacteroides merdae, 乳酸杆菌（Lactobacillus species）和长双歧杆菌（B longum）8个菌种，而对免疫治疗无响应的患者，肠道内则富集Ruminococcus obeum和Roseburia intestinalis。进一步的定量每个患者体内“好”菌群和“坏”菌群的比例，结果显示，“好”菌群/“坏”菌群>1.5与更好的免疫治疗疗效相关。研究者进一步在小鼠中进行研究，分别将免疫治疗有响应和没有响应患者的粪便移植到无菌的黑色素瘤小鼠模型。结果显示，这些肠道菌群可以影响肿瘤的生长，移植了免疫治疗无响应患者粪便的小鼠肿瘤生长更快。进一步给予抗PD-1或PD-L1单抗治疗，接受了免疫治疗有响应患者粪便的小鼠，免疫治疗的疗效更好。

本研究的主要作者Gajewski博士在采访中谈到，免疫治疗的疗效非常令人兴奋，然而遗憾的是，大多数的患者对免疫治疗无响应。虽然免疫治疗的疗效与不同肿瘤自身的信号通路、遗传基因有关，但从缓解的角度，肠道菌群是影响个体免疫治疗的一个重要因素。作为免疫治疗疗效的预测因子，肠道菌群的研究非常有吸引力。期待我们的研究结果被其他研究进一步的证实。目前，这一研究团队正在前瞻性的收集接受免疫治疗患者的粪便样本。研究者同时计划开展一项研究，让患者同时接受双岐杆菌和抗PD-1单抗治疗，探索调节肠道菌群是否可以增加免疫治疗疗效。

这一研究的主要负责人是MD安德森癌症中心J. A. Wargo教授。研究分析112例接受抗PD-1单抗治疗的转移性黑色素瘤患者，采用16S核糖体RNA测序分析患者口腔与肠道的菌群。89例可以评价疗效患者中，有响应的患者54例，无响应的患者35例子。结果显示，口腔菌群与抗PD-1单抗的疗效无显著相关，而肠道菌群则有关。对免疫治疗有响应的患者，肠道菌群富含Faecalibacterium菌种，而无响应的患者富含Bacteroides thetaiotaomicron和Escherichia coli 菌种。此外，肠道菌群的多样性也影响患者对免疫治疗的疗效。这一分析中纳入30例有响应的患者和13例没有响应的患者，肠道菌群多样性高的患者相比于多样子中等和低的患者，接受免疫治疗的PFS显著更长，分别为232天和188天。

这一研究来自两名法国教授，Guido Kroemer教授和Laurence Zitvogel教授团队。研究发现，在抗肿瘤治疗期间服用抗生素会降低免疫治疗的疗效。研究纳入了正在接受免疫治疗的140例非小细胞肺癌，67例肾细胞癌和42例尿路上皮癌患者。记录患者在开始免疫治疗前2个月内和治疗后1个月内是否接受抗生素治疗（患者因合并口腔、尿道或肺部感染等接受抗生素治疗）。结果显示，相比于总体人群，接受抗生素治疗的患者，PFS和OS显著更短；各个瘤种患者单独分析，结果相似。总体人群中，未接受和接受抗生素治疗的患者，mOS分别为20.6个月和11.5个月（P<0.001）；在肺癌中，未接受和接受抗生素治疗的患者，mOS分别为15.3个月和8.3个月（P=0.001）。

在同期发表的述评中，Jobin博士发问，肠道菌群和癌症免疫治疗的关系是否可以最终转化为“新的治疗策略”？在其他的疾病治疗领域，我们以及观察到粪便移植的疗效，如艰难梭菌反复感染的患者，接受正常人的粪便移植，取得了90%的临床缓解率。因此，调节患者的肠道菌群是否可以改善免疫治疗的疗效。然而，目前还没有哪一类细菌被公认为可以增加免疫治疗的疗效。上述3项研究发现的均为不同种类的细菌，这可能与3项研究纳入的瘤种和人群不同有关。后续，应该关注肠道菌群激活肿瘤免疫微环境的机制研究。