目前至少有两条检查点通路在效应CD8+T细胞（细胞毒性T细胞）水平上起作用。一条通路涉及T细胞表面蛋白（PD-1）和靶细胞表面蛋白（PD-L1）之间的相互作用，防止T细胞破坏靶细胞。肿瘤细胞通过PD-L1引发免疫检查点反应，致使T细胞将癌细胞误认为正常细胞，从而逃避免疫系统的攻击。然而，在肿瘤样本中检测到的PD-L1或PD-1的量却不一定是患者对免疫检查点抑制剂反应的良好指标。

为“回应”癌细胞或癌症相关炎症产生的信号，免疫系统中的其他细胞会发生改变。某些改变会激活T细胞表面CTLA-4蛋白介导的第二免疫检查点通路。另一类免疫细胞，即抗原提呈细胞（APC）表面蛋白B7（CD80和CD86）会激活CTLA-4。CTLA-4通路比PD-L1/PD-1通路更复杂。

PD-L1是激活PD-1通路的唯一蛋白质，CTLA-4却不是结合B7蛋白的唯一T细胞分子。B7蛋白与CTLA-4结合，可以关闭T细胞，而与CD28结合可以辅助激活T细胞。肿瘤免疫治疗的目标是阻断B7与CTLA-4的相互作用，促进B7与CD28之间的相互作用。因此，阻断CTLA-4免疫检查点抑制通路的药物必须靶向CTLA-4，而不是B7蛋白。相应地，阻断PD-L1/PD-1通路的药物可以靶向PD-1或PD-L1。这些药物的作用机制必须是抑制CTLA-4或PD-1介导的通路。

阻断CTLA-4和PD-1通路的生物制药可能会重新激活抗肿瘤免疫应答。Opdivo（nivolumab）和Keytruda（pembrolizumab）是结合并抑制PD-1的抗体药物；Tecentriq（atezolizumab），Bavencio（aveluman）和Imfinzi（durvalumab）是结合并抑制PD-L1的抗体药物；而Yervoy（ipilimumab）是结合并抑制CTLA-4的抗体药物。

截至目前，这些药物不仅能够重新激活靶向肿瘤的T细胞，还可能加剧免疫系统对感染或疫苗的免疫应答。此外，并非所有患者在治疗时均表现出缓解。因此，了解如何识别最可能发生缓解的患者，以降低药物潜在的不良反应，以及免疫检查点抑制剂如何改变抗肿瘤免疫应答以及其它医疗干预（如疫苗），或自然事件（如感染）诱发的反应至关重要。

T细胞对PD-L1/PD-1抑制剂反应时的状态

靶向PD-L1/PD-1通路的药物试验中最令人困惑的问题之一是良好的缓解不一定与肿瘤细胞表面PD-L1的数量有关。Philip等人的研究表明，PD-L1/PD-1抑制剂的缓解率取决于T细胞本身的状态，而不仅仅是CD8+T细胞是否有大量PD-1以及肿瘤细胞有大量的PD-L1。他们发现，小鼠模型中，即使是PD-1高的肿瘤特异性CD8+T细胞也表现出两种不同的染色质状态。第一种产生功能障碍T细胞的状态可以被激活；第二种状态的T细胞不能被重新激活。第一种是可逆的功能障碍状态；第二种是不可逆的功能障碍状态。这表明，分析肿瘤样品中CD8+T细胞的数量以及这些细胞表面PD-1的数量是不够的。

APC对PD-L1 / PD-1抑制剂的反应

CD8+T细胞和癌细胞是抗肿瘤反应的重要元素，而其他细胞也会起一定的作用。Science公布的两项研究提示，APC可能是决定免疫检查点抑制剂缓解率的肿瘤浸润细胞群。Kamphorst等人检测了一种小鼠模型癌，通过测量能够识别癌症的增殖CD8+T细胞数量来确定PD-1/PD-L1抑制剂反应情况。然而，结果显示，抑制剂引起的增殖CD8+T细胞数目增加取决于T细胞蛋白CD28和B7蛋白。肿瘤浸润性APC表面的PD-L1可能阻断其向T细胞提供共刺激信号。

肿瘤相关巨噬细胞对PD-L1 / PD-1抑制剂的反应

巨噬细胞是产生炎症刺激或抑制信号的白细胞，分为M1和M2。一般地，M1巨噬细胞是炎症因子,并释放激活和招募其它免疫细胞的促炎信号。M2巨噬细胞是抗炎因子，促进受损或受伤的组织愈合。在肿瘤背景下，M1巨噬细胞具有抗肿瘤作用，M2巨噬细胞具有促肿瘤作用。巨噬细胞的另一个关键功能是吞噬细胞碎片。它们是尽职的“清道夫”，可以“吞食”病原体、受感染的细胞、受损细胞和癌细胞。M1和M2巨噬细胞均具有高度吞噬作用。小鼠模型研究表明，阻断PD-1/PD-L1相互作用的治疗可以减缓肿瘤生长。