肺癌是全球最常见的恶性肿瘤。按组织类型不同肺癌分为非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC）。

NSCLC占所有肺癌的80%以上，包括腺癌、鳞癌和大细胞癌，以腺癌为最多见。SCLC分两类，包含许多不同类型的细胞。根据显微镜下所见的形态不同分为：1）小细胞癌（燕麦细胞癌）；2）结合型小细胞癌。

肺癌早期的临床表现不明显，提高肺癌的早期诊断率是提高5年生存率的关键。

肺癌血清标志物检测因简便易行、无创性且费用低而受到广泛重视。目前，临床上常用的肺癌血清标志物有胃泌素释放肽前体（ProGRP）、神经元特异性烯醇化酶（NSE）、鳞状上皮细胞癌抗原（SCC-Ag）、细胞角蛋白片段19（CRYFRA21-1）、癌胚抗原（CEA）和人附睾蛋白4(HE4）等。

其中，NSE和ProGRP是辅助诊断小细胞肺癌（SCLC）的理想指标；而CEA、SCC和CYFRA21-1水平的升高有助于非小细胞肺癌（NSLCL）的诊断。

胃泌素释放肽（GRP）广泛分布于哺乳动物胃肠、肺和神经细胞。Pro GRP水平升高多见于神经内分泌源性肿瘤，包括SCLC、类癌、具有神经内分泌特性的未分化大细胞肺癌、甲状腺髓样癌、其他神经内分泌癌以及具有神经内分泌特性的雄激素非依赖性前列腺癌。

SCLC具有神经内分泌特征，癌细胞能合成和释放GRP，ProGRP对SCLC有较高的灵敏度和特异性，并随临床分期的进展而升高。Pro GRP作为单个的标志物对SCLC诊断的特异性优于其他标志物，可以通过其血清水平的改变来鉴别诊断SCLC和良性肺部疾病。血清ProGRP在监测化疗效果和治疗后复发中的效果优于NSE。但在部分ProGRP阴性患者中，NSE可检出阳性。临床上推荐将ProGRP与NSE联合使用以提高SCLC诊断的灵敏度。

NSE是一种酸性蛋白酶，参与糖酵解代谢过程。肿瘤组织糖酵解作用加强，细胞增殖周期加快，细胞内的NSE释放进入血液增多。SCLC患者血清NSE水平显著性升高，而腺癌和鳞癌患者的NSE水平接近，两者均显著低于SCLC，因此NSE具有良好的鉴别诊断价值。晚期肺癌患者的NSE水平明显高于早期肺癌。

另外，还可用于SCLC化疗的疗效监测，若其水平在化疗开始后1周或第1轮化疗结束前出现快速下降，提示化疗有效。而且，监测使用EGFR-TKIs治疗的NSCLC患者血清NSE水平可判断患者生存期，术前血清NSE高水平提示预后较差。

血清SCC-Ag水平对鳞癌有很高的特异性，并随疾病进展而升高。在SCC患者中，SCC-Ag的阳性率约60%，在其他类型的肺癌中，SCC-Ag阳性表达率不足30%。血清SCC-Ag水平的升高，提示NSCLC存在的可能性较大，尤其是鳞状上皮细胞性肺癌。

CYFRA21-1是非小细胞肺癌最有价值的血清肿瘤标志物，尤其对鳞状细胞癌患者的早期诊断、疗效观察、预后监测有重要意义。血清CYFRA21-1水平与NSCLC临床分期的进展相关。

而且，研究发现，CYFRA 21-1与NSE联用对SCLC患者的预后预测也有重要价值，CYFRA21-1和NSE均升高的患者较仅NSE升高的患者死亡风险比明显升高。不过，CYFRA 21-1与NSE联用对SCLC患者的预后预测也有重要价值，CYFRA21-1和NSE均升高的患者较仅NSE升高的患者死亡风险比明显升高，应注意鉴别。

肺癌患者血清中的CEA水平显著升高，以腺癌最为显著。CEA水平随临床分期的进展而升高，血清CEA持续升高，提示预后不良。血清CEA还用于肿瘤治疗后的随访和复发监测，应该在治疗后2年内，每3个月检测1次，3～5年内每6个月检测1次。

此外，研究表明，CEA与低剂量CT联合检查可以显著提高肺癌筛查的效果。不过，CEA是一种广谱的肿瘤生物标志物，在许多恶性肿瘤包括食管癌、胃癌、结直肠癌、胰腺癌、膀胱癌、淋巴瘤、乳腺癌、子宫内膜癌和宫颈癌也会升高。因此，当血清CEA水平升高时应注意鉴别诊断。

各种不同组织类型的肺癌患者血清HE4水平均升高，对肺癌的筛查有辅助作用。HE4在NSCLC中升高最明显，尤其是腺癌。

综上：

• Pro GRP+NSE二联检对SCLC有较高的诊断价值，Pro GRP+NSE+HE4三联检可以进一步提高检测灵敏度；

• SCC-Ag+CYFRA21-1二联检对肺鳞癌有较高的诊断价值；

• CEA+CYFRA21-1二联检对NSCLC特别是肺腺癌有较高的诊断价值。

• CEA+CYFRA21-1+HE4三联检进一步提高组织特异性、阳性预测值和阴性预测值；

• 血清Pro GRP、NSE、SCC-Ag、CEA、CYFRA21-1、HE4水平均随年龄增长而升高，因此应建立个体基线水平并进行动态监测。