共识

免疫检查点抑制剂（ICIs）的毒性管理建议涉及人体11个器官的生理系统。总的来说，根据临床出现的频率，irAEs主要分两大类：常见和罕见毒性。常见毒性包括皮肤、胃肠、内分泌、呼吸和疾病/肌肉骨骼等器官；罕见毒性包括心血管、血液、肾脏、神经和眼。

单克隆抗体常常会发生输液反应，多见于含有野生型IgG1骨架的抗体，而以IgG4作为骨架的抗体发生输液反应的几率很小。针对每个身体系统毒性管理主要包括三个方面的内容：临床表现和流行病学、诊断评估及何时就诊的建议。

IrAEs的管理在很大程度上依赖于使用糖皮质激素和其他免疫调节药物。临床上应该谨慎使用这些药物，以降低产生潜在的短期和长期并发症风险。目前尚不清楚的是，患者在接受激素治疗时，是否应该预防性使用抗生素来减少潜在获得性感染的风险。

广泛来说，糖皮质激素的使用如表2所示，但是治疗方案还是需要根据病人的病史、并发症、潜在的疾病状态、不良事件的类型、数量和严重性、ICIs的使用情况、激素耐受的情况来进行个体化综合治疗。表3为人体不同系统irAEs的管理推荐。

皮肤毒性的临床表现

从临床表现和流行病学来看，斑丘疹和瘙痒是ICIs的常见不良反应，而苔藓病、湿疹以及大疱性皮炎和牛皮癣发生率较低。白癜风常见于黑色素瘤的患者。使用PD-1/PD-L1抑制剂的患者出现所有级别皮肤反应的发生率是30-40%，使用ipilimumab的患者接近50%。

一项系统性综述报道，13-20%使用pembrolizumab或nivolumab的患者会出现皮疹或瘙痒（所有级别）；大约有8%（全部来自于黑色素瘤）患者会出现白癜风，且与肿瘤反应性相关。近期有报道，患者使用抗PD-1/PD-L1治疗发生毛发色素沉着的现象。

皮肤irAEs通常发生在开始治疗几天或几周后，当然症状也可能延迟至治疗后数月。大多数皮肤irAEs是低级别的、可控的，少数危及生命的剥脱性皮肤反应，如Stevens-Johnson综合征/中毒性表皮坏死松解症（SJS/TEN）、伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药疹（DRESS）也有报告。严重的irAEs常见于ICI联合治疗。临床上出现任何疑似严重皮肤irAEs的的患者都应该立即专科就诊。如果发生4级皮肤irAEs，SJS/TEN或DRESS综合症，应该永久中止使用免疫治疗。

皮肤毒性的诊断评估

考虑到使用ICIs出现皮肤毒性的频率和持久性较高，对有免疫相关的皮肤疾病史患者，如牛皮癣、大疱的类天疱疮或红斑狼疮患者，治疗前的皮肤评估是必须的。

非特异性斑丘疹非常常见，提示使用CTCAE来对皮肤异常进行分类存在局限性。IrAEs应该尽可能分类管理，因为irAEs的管理原则针对的是不同的皮肤异常特征，这不仅仅是全身使用类固醇类免疫抑制药物的问题。治疗前患者应进行全面的皮肤和黏膜检查，并记录病变的范围和类型。

皮肤毒性转诊建议

当出现新的皮肤症状时（在非紧急或急诊转诊情况下），推荐治疗前获取详细影像学资料，以便于后期在必要的情况下对毒性进行分类。如果病人皮肤出现覆盖面≥1%体表面积（BSA）的水疱，当天就要转皮肤科治疗。

需同样处理的情况还有：皮疹伴黏膜受累、皮疹覆盖面≥30% BSA、皮疹合并疼痛（无论是否有水疱，但带状疱疹除外）。对于后一种情况，推荐皮肤活检来帮助分类。当皮疹诊断不明确，出现2级皮疹持续恶化、多形性红斑、任何创面大小的大疱病性皮肤病，或对局部治疗无效的银屑病样或苔藓样皮疹，推荐非紧急的皮肤科医师会诊。

任何3级皮肤毒性症状应保证当日转皮肤科治疗。疑似SJS/TEN、表现为表皮坏死、剥脱的严重黏膜皮肤反应患者应立即住院治疗，并在皮肤科医师指导下行全身免疫抑制治疗。常见皮肤irAEs的管理建议见表3；罕见皮肤irAEs的管理建议见 表 S1。

表2 -  ICIs使用糖皮质激素管理基本建议

4级斑丘疹/皮炎不包括在CTCAE标准中；此建议仅源于个案报道，病例系列和专家共识。治疗意见必须考虑患者的个体差异，行多学科讨论。这些治疗建议对免疫反应和肿瘤治疗效果的影响是未知的，需要进一步的研究来证实。