疾病概述

MM肾损伤以管型肾病最常见。MM患者肾小球滤过的轻链超过近端小管最大重吸收能力，到达远端肾小管的轻链，在酸性小管液中与Tamm-Horsfall蛋白（THP）形成管型，阻塞远端小管，其成分还包括纤维蛋白原、白蛋白，围绕以炎性细胞及多核巨细胞；同时，轻链对近曲小管细胞有直接毒性，可致成人获得性范可尼综合征。高钙血症、高尿酸血症、高黏滞综合征、脱水、肾毒性药物、对比剂等可能诱发和加重MM患者肾损伤。据文献报道，肾小球损害如单克隆免疫球蛋白沉积病和轻链型肾淀粉样变分别占MM肾脏病理类型的22%和21%，值得注意的是，肾活检显示少数患者肾损伤病因与MM无关。

疾病诊断 1  

主要临床表现

MM肾损伤常见，有时为MM的首发表现。

（1）慢性肾脏病（CKD）：

尿中长期排出轻链可致慢性肾小管功能损害，出现尿浓缩及酸化功能障碍，严重者可发生范可尼综合征，骨髓瘤管型所致慢性小管间质病变常导致不同程度的CKD。近半数MM患者就诊时已存在肾功能不全，贫血出现早，与肾功能受损程度不成比例，多无高血压，双肾体积一般无明显缩小。蛋白尿发生率60%～90%，较少伴血尿，部分患者尿常规蛋白阴性或少量，但24 h定量为中、大量尿蛋白（轻链蛋白）。肾病综合征不常见，如发生应注意排除肾淀粉样变或单克隆免疫球蛋白沉积病。

（2）急性肾损伤（AKI）：

可发生在肾功能正常或慢性肾衰竭基础上，管型肾病是最常见病因，常因脱水、感染、高尿酸血症、高钙血症、药物及对比剂等诱发，病死率高。其他AKI病因还包括肿瘤细胞浸润肾实质、急性肾小管坏死、急性小管间质性肾病等。

临床上如有下述表现应考虑MM肾损伤的可能：

1）年龄>40岁不明原因肾功能不全；

2）贫血和肾功能损害程度不成正比；

3）肾病综合征无血尿、高血压，早期伴贫血和肾衰竭；

4）早期肾功能不全伴高血钙；

5）ESR明显增快，高球蛋白血症且易感染（如泌尿道、呼吸道等）；

6）24 h尿蛋白（多）与尿常规蛋白（少或阴性）检测不一致。

 2  诊断检查

（1）初始诊断：

1）病史和体检；

2）血常规（WBC分类、Hb、PLT）、尿常规；

3）血尿素氮、血肌酐、血电解质（包括血钾、钠、氯、钙、磷）；

4）乳酸脱氢酶；

5）血白蛋白；

6）血β2-微球蛋白；

7）血清游离轻链检测；

8）血/尿免疫球蛋白定量检测、血清/尿蛋白电泳、血清/尿免疫固定电泳；

9）24h尿蛋白定量；

10）骨髓检查：骨髓穿刺＋活检，包括骨髓的免疫组化和/或骨髓流式细胞术；细胞遗传学检测，CD138+磁珠分选后FISH[del13、del17p13、t（4；14）、t（11；14）、t（14；16）、1q21扩增]。

（2）其他有助于诊断的检查：

1）头颅（及其他扁平骨）X线片；

2）MRI；

3）PET-CT扫描；

4）组织活检以诊断孤立性浆细胞瘤（骨或骨外）；

5）骨髓、肾脏、脂肪的淀粉样蛋白染色（刚果红染色）。

 3  MM诊断标准与分期

（1）参考"中国多发性骨髓瘤诊治指南（2015年修订）"：

1）有症状骨髓瘤诊断标准（满足下述条件的第1条和第2条，及第3条中的任意一项）：

①骨髓单克隆浆细胞比例≥10%和/或组织活检证明有浆细胞瘤；

②血清和/或尿出现单克隆M蛋白；

③骨髓瘤相关表现：ⓐ靶器官损害（CRAB）：校正血清钙>2.75mmol/L，肾功能损害（肌酐清除率<40 ml/min或肌酐>177 μmol/L），贫血（Hb低于正常下限20/L或<100 g/L），溶骨性破坏（影像学检查显示1处或多处溶骨性病变）；ⓑ无靶器官损害，但出现下述1项或多项指标异常：骨髓单克隆浆细胞比例≥60%，受累/非受累血清游离轻链比值≥100，MRI发现>1处5 mm以上局灶性骨质破坏。

2）无症状骨髓瘤（冒烟型骨髓瘤）的诊断标准（满足下述条件的第3条，及第1条和/或第2条）：

①血清单克隆M蛋白≥30 g/L或24 h尿轻链≥1 g；

 ②骨髓单克隆浆细胞比例10%～60%；

③无相关器官及组织的损害（无终末器官损害，包括溶骨改变）。

（2）MM分期系统：

1）Durie-Salmon分期标准见表1。

表1  多发性骨髓瘤Durie-Salmon分期

2）国际分期体系（ISS）分期标准和修订的国际分期体系（R-ISS）标准参见表2。

表2  多发性骨髓瘤R-ISS分期体系

 4  MM肾损伤的诊断标准

IMWG和NCCN指南对MM肾功能损害的定义为：血肌酐>176.8mmol/L（2 mg/dl），或内生肌酐清除率（Ccr）<40 ml/min。对肾功能平稳的慢性肾损伤MM患者，推荐基于肌酐检测并应用慢性肾脏病流行病学合作研究（CKD-EPI）或肾脏病饮食改良试验（MDRD）公式计算eGFR，并依据2013年KDIDO制定的CKD指南对肾损伤进行分期。对有MM AKI患者，建议使用KDIGO AKI标准进行评估。

 5  组织学诊断标准

MM肾损伤以肾小管间质为主，部分患者可累及肾小球。临床表现为典型管型肾病者，无需常规肾活检，但下述情况应考虑肾活检：

1）肾小球损害为主，伴白蛋白尿>1 g/24 h；

2）血液学平稳或缓解的MM患者发生AKI；

3）同时存在多种因素致肾衰竭，为评估肾损伤及预测肾衰竭是否可逆（表3）。

表3  MM肾损伤的病理分类

（1）肾小管间质病变：

光镜下骨髓瘤管型伴周围巨细胞反应为MM管型肾病特征性改变，其多见于远曲小管和集合管，管型色泽鲜亮，中有裂隙，伴肾小管上皮细胞变性、坏死或萎缩；电镜下骨髓瘤管型一般由许多呈丝状扁长形或菱形结晶组成。少数情况下，骨髓单克隆浆细胞比例<10%，但肾脏病理出现大量、典型的骨髓瘤管型，有助于MM确诊。

（2）肾小球病变：

1）轻链型淀粉样变：常见于轻链型或IgD型MM中，大量淀粉样物质沉积于肾脏各部位，以肾小球病变为主。刚果红染色阳性，偏光显微镜下呈苹果绿色双折光现象，高锰酸钾处理阳性，免疫组化或免疫荧光检查AA蛋白阴性，游离轻链（κ、λ）抗体结果多为单一轻链阳性（λ型多见），电镜下淀粉样物质呈细纤维状结构（直径8～10 nm），无分支、僵硬、紊乱排列。

2）单克隆免疫球蛋白沉积病：光镜下不同程度系膜基质增宽、硬化及系膜结节，肾小球、肾小管基底膜增厚，呈条带状变化，免疫荧光见游离轻链κ或λ沿肾小管基底膜和/或肾小球系膜结节沉积（κ型多见）。应注意，鉴于石蜡切片免疫组化染色易发生假阴（阳）性，疑诊该类疾病者肾穿刺后即应常规留取冰冻组织行轻链κ或λ免疫荧光检测。

MM肾损伤的治疗 

1  MM治疗

对MM的有效治疗可降低血浆轻链浓度，改善50%以上骨髓瘤肾衰竭患者的肾功能。MM治疗的目的是获得长期高质量的缓解，延长患者的无疾病进展生存期（PFS）。

（1）硼替佐米为MM的基础治疗方案，是目前MM肾损伤治疗的核心，常用剂量为1.3 mg/m2，第1、4、8、11天使用，3周1个疗程，肾功能不全及透析患者无需调整剂量，由于透析会降低药物浓度，透析结束后应再给予本药，皮下或静脉使用硼替佐米是等效的。至少在治疗的第一个疗程，应同时使用大剂量地塞米松，40 mg/d（>75岁老年人减量为20 mg/d），第1～4天、第9～12天、第17～20天使用，后续疗程中可减量为40 mg/d，第1～4天使用。<65岁患者，除硼替佐米、地塞米松外，治疗方案中联用第三种药物有益于提高疗效：考虑后续行自体外周血干细胞移植者可联用环磷酰胺、阿霉素、沙利度胺或来那度胺，不考虑自体外周血干细胞移植者，可联用美法仑。依沙佐米是新一代的蛋白酶体抑制剂，可用于难治性MM。

（2）免疫调节剂包括沙利度胺和来那度胺。沙利度胺可有效用于MM肾损伤者，且无需剂量调整（透析时也无需增加剂量），但要注意监测高钾血症及防治深静脉血栓；来那度胺可用于轻中度的MM肾损伤者，其剂量需要根据肾功能进行调整，严重肾损伤及透析患者也可使用，但需密切监测其血液学毒性，如骨髓抑制等。

（3）对各种原因无法使用硼替佐米方案的MM患者，推荐应用TCD方案（沙利度胺、环磷酰胺、地塞米松）、MPT方案（美法仑、泼尼松、沙利度胺），肾功能不全者美法仑需调整剂量，拟行自体外周血干细胞移植者应避免使用美法仑。大剂量地塞米松方案（传统方案为28 d疗程中地塞米松40 mg/d，连续4 d，间隔4 d，反复3次）有助于短期内获得快速的肾脏反应，但感染、高血糖风险增加，目前倾向减少用量，尤其是肾功能受累时。

（4）MM肾损伤患者可进行大剂量化疗联合自体外周血干细胞移植治疗，与无肾损伤患者比，疗效相当，但移植相关病死率较高。严重肾功能不全（GFR<30 ml/min）患者，虽可考虑大剂量化疗联合自体外周血干细胞移植治疗，但仅建议在有特别专长及资质的临床中心实施。

（5）各种MM化疗药物在MM肾损伤患者中的剂量调整见表4。

表4  多发性骨髓瘤肾损伤患者药物剂量调整

 2  肾损伤治疗

（1）肾损伤的初始防治：

开始MM治疗的同时予以充分水化，液体摄入≥ 3 L/d或约2 L·m-1·d-2；积极纠正肾损伤的可逆因素，如治疗高钙血症、高尿酸血症，停用肾毒性药物，发现和积极控制感染等；尿液碱化可能对管型肾病有益，但慎用于高血钙及高尿钙者；二膦酸盐类药物用于纠正高钙血症及骨病治疗，可选用帕米膦酸钠30～90 mg/月静脉使用，或唑来膦酸每月4 mg静脉使用，该类药物肾脏排泄，轻中度肾损伤减量，严重肾损伤患者（Ccr< 30 ml/min）禁用；除非有禁忌证，合并肾损伤患者应及时应用大剂量地塞米松。

（2）血液净化治疗：

严重AKI和终末期肾衰竭的MM患者需要透析治疗（多选择血液透析，腹膜透析无禁忌），可减少尿毒症并发症。常规透析不能祛除血清游离轻链，如有条件建议选用高通量透析早期血液净化治疗，有助于清除部分血清游离轻链。血液透析时应避免过分超滤液体，适当给予碳酸氢钠。

目前研究支持对管型肾病所致AKI的MM患者，应用高截量透析膜如HCO1100（膜孔径为普通高通量滤器3倍，分子截留量约50000）治疗，对祛除血清游离轻链更为有效；血浆置换治疗MM肾损伤者，有助于提高脱离透析的比例，建议用于合并高黏滞综合征或管型肾病相关AKI的MM患者。

肾移植只应用于很少数严格筛选的患者（预后良好的MM，治疗后达到平台期）。

（3）肾脏疗效判断标准：

MM血液学缓解标准可参照IMWG缓解标准（2006年），肾脏疗效反应可参考IMWG标准（2014年），见表5。

表5 多发性骨髓瘤肾损伤治疗后肾脏反应的评估标准

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