复发/难治MM的治疗前评估

充分的疾病评估对复发/难治MM患者的治疗尤其重要，需要对复发/难治MM患者进行完善的病史询问、体格检查以及骨髓瘤相关器官功能损伤表现（SLiM-CRAB）的检查。如果新诊断时是细胞遗传学标危的患者，复发时应该再次做细胞遗传学检查，看是否有克隆演化；如果新诊断时为细胞遗传学高危的患者，则不需要再次复查。对于复发/难治MM患者，需要明确是生化复发还是"临床或者活动性复发"[1]。除此之外，还需评估可能影响治疗策略的因素，包括疾病本身状态、前序治疗后缓解程度和缓解持续时间、治疗产生的相关毒副作用、干细胞移植的适合性以及患者疾病特征。

相关检查包括：血常规、血免疫固定电泳、血免疫球蛋白定量、肝肾功能，钙浓度和血乳酸脱氢酶等；尿常规、24 h尿总蛋白定量、24 h尿轻链定量，如果有条件可以加做尿免疫固定电泳、血清游离轻链；骨髓穿刺细胞形态学分析，有条件者根据需要决定是否加做细胞遗传学检查（G带染色、荧光原位杂交）等。针对骨骼的相关检测，可根据患者情况选择X线片（四肢病变）、CT（肋骨病变）、MRI（脊柱病变）或PET-CT成像（髓外浆细胞瘤）等检查，不建议使用ECT。

MM疾病进展定义为：血清M蛋白水平的绝对值升高≥5 g/L，尿轻链增加、绝对值≥200 mg/24 h；骨髓浆细胞比例升高≥25%（绝对值增加≥10%）；出现新的浆细胞瘤或原有的短径≥1 cm的病变其长轴增加≥50%。

复发/难治MM治疗的决定因素

基于M蛋白增长的程度，复发MM可能表现为生化复发（无临床症状或MM相关的器官功能障碍）。疾病进展会表现出特征性症状和/或重要的器官功能损伤，如贫血、骨或软组织浆细胞瘤、高钙血症或肾不全。对于无症状的生化复发患者，M蛋白上升速度缓慢，仅需观察，建议3个月随访1次；但若患者出现单克隆蛋白增速加快（如3个月或更短时间M蛋白增加1倍）时，应进行治疗。对于伴有"SLiM-CRAB"的"临床复发或活动性复发"患者，需要启动治疗。

所有患者在复发时均应进行MM相关检查以明确是侵袭性还是惰性复发。如果发生轻链逃逸（常见于IgA型）、出现新的细胞遗传学异常、免疫球蛋白类型转化（需排除克隆重建）、骨外软组织浆细胞瘤等情况，可能不伴有"SLiM-CRAB"，应该是侵袭性复发，也应该进行化疗。而其他患者为惰性复发，此类患者不需要治疗，可以继续随访观察，每3个月复查MM相关指标1次。如果患者强烈要求治疗，可以先增加维持治疗药物的剂量，比如硼替佐米由每周1次调整为每周2次；来那度胺由10 mg调整为25 mg；沙利度胺由100 mg调整为150 mg。如果仍不能得到有效控制，可以在此基础上加用地塞米松。若仍不能得到控制，可以在此基础上加用细胞毒药物联合化疗。

复发/难治MM的治疗选择

目前国内外用于治疗复发/难治MM的药物有6种：（1）免疫调节剂；（2）蛋白酶体抑制剂；（3）组蛋白脱乙酰酶抑制剂；（4）糖皮质激素；（5）细胞毒药物；（6）单克隆抗体。

对于复发患者，如果有符合入组条件的临床试验，首先推荐加入临床试验。硼替佐米、来那度胺、沙利度胺目前仍是复发/难治MM治疗的关键药物，常与蒽环类、烷化剂、糖皮质激素联合使用。对于复发的MM患者，再诱导的疗程数至少为6个，即使是患者在1～2个疗程就获得较深程度的缓解。对于复发的患者，应该以含新药的3药联合化疗为主，2药联合方案的疗效不如3药联合的方案。4药联合方案副反应相对较大，复发患者的耐受性差，一般用于年轻伴有高危细胞遗传学异常的患者，或者是多药耐药的患者。

不宜过度强调所谓的早期复发或晚期复发，它只是考虑药物选择的因素之一。对于复发的患者，需考虑患者的耐受性、既往药物的疗效（缓解的深度及持续时间）、患者的器官功能（心脏、肺、肾功能等）、血细胞（白细胞、血小板）数量等多种因素，决定药物的选择及剂量与强度。一般建议在疾病复发后选用新组合的化疗方案。如患者从未使用过某种（或某一类）新型作用机制的药物，可以考虑使用包含这种药物（或这类药物之一）的方案。近几年上市了针对MM的多种新药，在复发和难治MM中获得了较好的疗效。其中，新一代口服蛋白酶体抑制剂伊沙佐米在中国已经完成Ⅲ期临床研究（TOURMALINE-MM1-CCS），与对照组[来那度胺/地塞米松（Rd方案）]相比，其OS显著改善（25.8比15.8个月，P＝0.001），患者的耐受性好。该药近期将在我国获批上市。

自体造血干细胞移植或异基因造血干细胞移植（Allo-HSCT）是治疗复发/难治MM的重要手段。一般建议对复发的患者再次诱导缓解后行自体造血干细胞移植或Allo-HSCT。微移植也是复发/难治MM的选择之一。随着对移植物抗宿主病预防和治疗的进步，降低了移植相关死亡率，Allo-HSCT特别是非清髓Allo-HSCT在细胞遗传学高危的复发/难治MM患者中有较大的治疗价值。

近几年治疗MM的新药不断出现，特别卡菲佐米、MLN9708、CD38抗体获准用于MM的治疗，这些药物目前在国内正在进行临床试验，不久将相继上市，为复发/难治MM患者提供更多的选择。

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