张晓实

教授，主任医师，博士生导师

中山大学附属肿瘤医院生物治疗中心副主任
中山大学附属肿瘤医院黑色素瘤单病种首席专家
中国临床肿瘤学会CSCO黑色素瘤专业委员会副主任委员
广东省医院协会肿瘤防治分会副主任委员和肿瘤免疫治疗专委会主任委员
中国临床肿瘤协会黑色素瘤专委会委员

张晓实教授：中国与西方黑色素瘤的差异主要在于病因学上的不同，西方黑色素瘤主要是由于阳光暴露所致，所以肿瘤突变负荷比较高，也有很多患者携带驱动基因突变，而中国黑色素瘤主要起源于慢性损伤，肿瘤突变负荷比较低。此外还有临床分型的差异，国外主要是头颈躯干黑色素瘤，中国主要是手掌、脚掌和甲床这些没有毛囊部位皮肤的黑色素瘤，称为肢端型黑色素瘤，或者是来自黏膜的黑色素瘤。中国黑色素瘤的主要治疗困难在于，黑色素瘤主要起源于炎症和慢性损伤，肿瘤突变负荷比较低，免疫原性比较差，所以西方黑色素瘤的治疗经验很难完全复制到中国患者身上。

张晓实教授：黑色素瘤被认为是化疗抵抗的肿瘤，多数早期患者通过手术治疗就能够治愈，而对于晚期黑色素瘤，过去的几十年里，几乎没有任何有效对抗的方法。直到针对肿瘤细胞信号通路上BRAF突变为靶点的BRAF抑制剂出现。根据临床统计，20%～30%的中国黑色素瘤患者存在BRAF突变，虽然不如白种人50%的变异率高，但仍然有可能通过BRAF抑制剂解决中国大约1/4黑色素瘤患者的治疗问题。

截至目前为止，共有三种BRAF抑制剂获FDA批准，包括维莫非尼、达拉非尼和康奈非尼。其中，维莫非尼已在2017年获得NMPA批准上市，在中国患者中的客观缓解率在50%～60%，疾病控制率可以达到95%以上，对BRAF突变黑色素瘤的治疗有着非常重要的作用，并且于2018年纳入国家医保报销范围，这意味着治疗费用的明显降低，成为大多数患者均可以使用的靶向药物。此外，多项临床研究显示，BRAF抑制剂联合MEK抑制剂，如维莫非尼联合考比替尼（V+C），达拉非尼联合曲美替尼（D+T）以及康奈非尼联合比美替尼（E+B）也具有相当的潜力，在黑色素瘤的治疗中具有重要的作用。

张晓实教授：虽然靶向药物是治疗黑色素瘤的主要手段之一，但不可避免的会发生耐药，因此非常有必要探索新的联合治疗模式以进一步改善疗效。既往我们对靶向药物联合免疫检查点抑制剂药物寄予了很高的期望，希望结合BRAF抑制剂起效快ORR高以及免疫治疗起效后疗效持久的优点。目前已经开展的随机对照研究包括已公布结果的KEYNOTE-022，本次宣布成功的IMspire150，和尚未公布三期结果的COMBI-I。从已公布的研究结果看来，KEYNOTE-022试验中达拉非尼联合曲美替尼和帕博利珠单抗对照达拉非尼曲美替尼，治疗组和对照组的PFS和OS并没有显著差异，研究没有达到主要研究重点。随着随访时间的延长，我们还在进一步观察这种三联治疗模式的疗效希望有更多发现。

而IMspire150研究另辟蹊径，研究中采用维莫非尼+考比替尼联合PD-L1单抗（阿替利珠单抗），同时设计了28天靶向治疗导入期，与其他两项靶向联合PD-1起始三药联合的设计不同。这项研究的成功说明维莫非尼联合考比替尼阿替利珠单抗可以在双靶向治疗的基础上显著改善BRAF V600突变患者一线治疗的无进展生存（PFS）。从药物的作用机制上可以看出，三种药物具有协同作用，通过调节肿瘤免疫微环境、协同阻断生长途径等增加肿瘤细胞对治疗药物的敏感性，临床研究结果也证实了这种协同治疗作用。我个人认为，晚期黑色素瘤的治疗同其它瘤种一样，将会走向联合治疗之路，从而更好的发挥治疗作用。IMspire150研究率先证实了这种可能性，期待研究数据正式公布为我们带来更多靶向与免疫治疗联合的启示。