邱录贵

主任医师，教授，博士生导师

中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）淋巴肿瘤中心主任
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员
天津市脐带血造血干细胞库主任
国际骨髓瘤工作组专家委员会成员
中国临床肿瘤学会淋巴瘤研究联盟副主席
整合医师协会血液专业委员会副主任委员
中国医药教育协会血液学专业委员会副主任委员
天津市抗癌协会血液肿瘤专业委员会主任委员
中国医药生物技术协会精准医疗分会常委
《Blood Advances》及《中华血液学杂志》等6种核心期刊编委/常务编委

邱录贵教授：整体来说，本次ASH会议上MM并不是最主要的热点，但仍有很多值得关注的亮点内容。

在MM基础研究方面，既往大部分基础性研究都是围绕肿瘤细胞本身而进行，如信号传导通路、遗传学异常以及克隆演变等。而今年ASH会议更多地关注了MM肿瘤微环境的研究。例如，应用单细胞测序的方法研究MM在疾病发展过程中的变化，特别是免疫抑制微环境，以及在MM复发、耐药及进展中的作用。这些基础研究方面还是有诸多的亮点。另外还有正在研究中的一些新的药物。这些都是MM的基础、实验室的相关研究进展。

邱录贵教授：在MM临床研究方面，今年ASH会议最主要的亮点集中于免疫治疗。MM的免疫治疗主要包括两方面：第一方面是以CD38单克隆抗体如Daratumumab（DARA）、Isatuximab为基础的单克隆抗体联合蛋白媒体抑制剂（PIs）或免疫调节剂(IMiDs)的应用进展。本次ASH会议针对MM一线免疫治疗主要更新了几项以DARA为基础的临床研究数据。例如，DARA在一线不适合造血干细胞移植的MM患者中，本次ASH会议进一步更新了ALCYONE临床研究数据。早在2017年，ALCYONE研究数据显示DARA联合VMP（硼替佐米、马法兰、泼尼松）比单用VMP方案显著延长患者的无进展生存（PFS），而且具有更高的治疗反应深度包括微小残留病（MRD）转阴率；本次ASH会议更新的数据显示DARA联合VMP方案不仅能显著延长患者的PFS，也能使总生存（OS）明显获益。该研究结果进一步显示以DARA为基础的DVMP方案以及欧洲MAIA研究显示以DRd（DARA、来那度胺、地塞米松）方案均会成为老年不适合造血干细胞移植MM患者重要的一线治疗选择。

另外，在年轻适合造血干细胞移植MM患者中，本次ASH会议更新了CASSIOPEIA研究数据。数据显示VTD（硼替佐米、沙利度胺、地塞米松）基础上联合DARA的方案作为诱导治疗以及造血干细胞移植后巩固治疗可使患者的深度缓解尤其是MRD转阴率明显高于标准VTD方案;，PFS也显著延长。除此之外，本次ASH会议也更新了GRIFFIN研究的相关数据，初步结果显示VRD（硼替佐米，来那度胺，地塞米松）联合DARA的方案与标准VRD方案对比，患者PFS延长，作为造血干细胞移植前的诱导方案可使移植后的深度缓解尤其是MRD转阴率显著高于VRD方案组。在另一项临床研究中，KRD（卡非佐米、来那度胺、地塞米松）联合DARA方案作为造血干细胞移植前的诱导治疗，之后进行造血干细胞移植，安全性可控，并且达到了目前所有方案中最佳的缓解率（缓解率达到100%），10-6水平的MRD阴性率高达61%，因此可以预期DARA联合KRD作为移植前的诱导治疗能使患者在移植前及移植后达到非常深的缓解深度，预期将为患者带来PFS及OS获益。既往研究显示，含卡非佐米的方案较VRD方案对高危MM患者具有更深的缓解、更优的获益。因此，我认为DARA联合KRD方案将会更多地应用于极高危MM患者移植前的一线诱导治疗。另外，相关临床研究显示，在Rd（来那度胺、地塞米松）、VMP、VRD及KRD等方案的基础上联合DARA，除了DARA相关输注反应外，并未增加更多的治疗相关毒副反应，总体耐受性良好。 

MM免疫治疗的第二个方面进展是靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的免疫治疗。靶向BCMA的免疫治疗主要有三种药物：第一种是ADC（抗体-药物偶联物）药物，目前已完成了2期临床试验，入组的最终结果尚未公布，但从目前而言该药对PIs和IMiDs以及CD38单克隆抗体均耐药的MM患者有效率为60%左右，同时具有良好的安全性。

第二种是BCMA双特异性T细胞（BiTE）药物，目前已完成了1期临床试验，本次ASH会议更新的1期临床试验结果显示该药对既往使用过所有PIs、IMiDs以及CD38单克隆抗体并产生耐药的MM患者，有效率近65%，并且很多患者能够达到MRD阴性，目前BCMA BiTE药物正着手进行2期临床研究。通常BiTE的药物半衰期短，需要长期用药，因此相关企业对该药进行了改构，延长了其半衰期，进而避免长期给药，目前改构的BCMA的BiTE药物正在进行1期临床试验。

第三种是针对BCMA的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）免疫疗法，也是本次ASH会议MM研究领域最主要亮点。本次会议上，中国此类疗法的研发及临床研究团队表现亮眼。其一是南京传奇公司更新了其BCMA CAR-T疗法治疗复发／难治MM患者的长期随访结果，有效率接近90%，2/3的患者达到完全缓解（CR）或严格意义的完全缓解（sCR），中位PFS近2年（22个月），这一结果显著优于国外已报告的BCMA CAR-T疗法的相关结果。另外，来自华中科技大学附属同济医院的周剑峰教授团队与南京驯鹿公司开发的全人源BCMA CAR-T疗法治疗复发／难治性MM的研究，更新数据显示，有效率近100%，并且3/4的患者达到深度缓解，中位随访时间为约1年，中位PFS尚未达到。再者，来自华中科技大学同济医学院附属协和医院胡豫教授团队应用CD38和CD19这种双靶点CAR-T治疗复发／难治性MM也取得了很好的疗效，指明新的研究方向。除此之外，陆道培医疗集团以及北京博仁医院也针对CAR-T治疗报告了BCMA CAR-T治疗MM的相关临床研究结果。总体而言，关于BCMA CAR-T疗法，中国团队在本次ASH会议上表现亮眼。BCMA CAR-T除了用于晚期复发／难治性MM患者以外，我认为尤其是针对高危MM患者，将来可能逐渐推到二线治疗，甚至在保证安全性的同时针对极高危的患者将BCMA CAR-T推到一线治疗。例如，我们中心目前也在考虑自体造血干细胞移植联合CAR-T用于极高危MM患者，探讨能否达到更好的疗效，甚至能否治愈这些极高危MM患者。

邱录贵教授：本次ASH会议值得关注的MM领域第三方面进展是在目前越来越强调的预后分层治疗。MM目前已经形成了整体治疗模式，并且能使多数患者获益，尤其是低、中危患者；但现有的治疗模式包括VRD方案诱导治疗再加上双次自体造血干细胞移植，对10%～15%的极高危患者疗效仍欠佳，中位生存期不足3年。因此，针对这部分患者，如何采取更有效的诱导治疗值得进一步探索，比如应用DARA联合KRD方案诱导治疗后进行双次自体造血干细胞移植，之后再进行三药方案的维持治疗。针对这部分极高危MM患者，除了这些治疗以外，我认为还可考虑在一线高度选择的情况下进行异基因造血干细胞移植，或将自体造血干细胞移植与CAR-T治疗联合。因此，应在整体治疗基础上进行预后分层治疗，使MM整体疗效进一步改善，甚至能够治愈部分患者。

邱录贵教授：就目前的临床实践而言，在没有更多的临床试验结果出来之前，建议按照现有指南进行治疗。目前多数MM患者的治疗是应用PIs、IMiDs联合地塞米松的三药联合方案作为标准治疗。对于老年患者，需要根据体能状态来决定患者的治疗选择（如两药方案、减量的三药方案还是标准的三药方案）。对于年轻患者，目前标准治疗仍是以VRD等方案进行诱导治疗，之后进行自体造血干细胞移植，高危组患者尽可能进行双次自体造血干细胞移植，然后再进行维持治疗。对于维持治疗，目前推荐应依据预后分层来选择维持治疗方案，低中危组患者使用单药维持治疗即可，而高危组患者需要在IMiDs如来那度胺的基础上联合PIs如伊沙佐米或硼替佐米进行维持治疗。另外，随着CD38单克隆抗体未来进入国家医保，部分患者可选择在PIs加IMiDs的基础上联合CD38单克隆抗体进行诱导及巩固治疗，甚至针对高危患者可采用多药联合进行维持治疗。其他新药，如核输出蛋白抑制剂XPO1，目前主要用于治疗复发／难治性MM患者，尤其是PIs或IMiDs耐药的患者。

从临床实践的角度而言，我认为大多数临床医生应按照MM诊疗指南进行规范化治疗，在规范化治疗的基础上才能进行个体化或预后分层治疗。对于复发／难治性MM患者，还需要结合患者一线治疗的情况，包括一线治疗方案、治疗反应、反应持续时间、治疗耐受性等。另外，在复发进展后，要根据患者整体的疾病情况包括疾病性质（如预后良好的患者发生克隆演变成高危患者）再调整治疗方案。对于复发难治的患者，有条件者首选参加临床试验，因为临床试验很有可能使复发／难治的患者获益。随着国产药物、新药的上市及应用，我国MM临床实践包括临床指南也将会逐步完善，并进一步与国际接轨。