CD19在B细胞表面广泛表达，FDA已批准靶向CD19的blinatumomab和嵌合抗原受体（CD19CAR）T细胞治疗r/r ALL。Blinatumomab可用于任何年龄的r/r B-ALL，包括微小残留病（MRD），而CD19CART细胞用于难治或≥2线复发的＜25岁B-ALL。Blinatumomab是CD3/CD19双特异性抗体，连接T细胞和CD19+白血病细胞，介导白血病细胞溶解。CD19CART细胞是一种经体外扩增后回输的自体T细胞，能识别CD19+ALL细胞并将其消除。二种靶向CD19的免疫治疗对进展期ALL产生了惊人的疗效，脱靶作用有限且可耐受。

考虑使用CD19靶向免疫治疗时，医生需面临在blinatumomab和CART细胞间进行选择。除每种治疗的优点和局限性外，还需考虑患者年龄、健康状况、疾病负荷、受累部位、T细胞产品生产和异基因供体可及性等因素。部分采用CD19免疫治疗的患者在治疗失败或复发时会丢失CD19抗原，导致后续其他CD19靶向治疗亦不再适合。因此，优先选择哪种免疫治疗需仔细权衡。

患者女性，64岁，诊断超二倍体ALL，诱导后完全缓解（CR），因坏死性肺炎治疗中断3个月。康复后进行了维持治疗，3个月内疾病复发，骨髓（BM）活检示10%CD19+原始淋巴细胞。其兄弟HLA完全匹配且自愿捐献。Blinatumomab治疗后获MRD-CR， 2级神经毒性需短时地塞米松治疗。随后接受匹配同胞供者（MSD）allo-HCT，现移植后2年，缓解中，轻度慢性移植物抗宿主病（GVHD）。

老年ALL（＞60岁）的结果极差，多携带高危遗传学改变，化疗耐受性差，难以进行治愈性治疗，挽救性治疗时更是缺乏治疗选择。因此，老年ALL治疗失败后采用新的治疗方法至关重要。Blinatumomab适用于所有年龄患者，也可用于r/r ALL老年患者，无论≥还是＜65 岁，采用blinatumomab治疗的CR/CR伴部分造血恢复（CRh）率和中位总生存（OS）相似。与年轻患者相比，老年患者更易发生高级别神经毒性，新诊断老年ALL一线blinatumomab治疗会取得较好结果，CR/CRh率66%，治疗前4周无死亡发生。

目前，＞25岁成人使用CD19CART细胞治疗还仅作为研究，虽然年轻r/r ALL患者CD19CART细胞治疗反应惊人，但＞60岁患者CD19CART细胞治疗经验有限。MSKCC研究中8例r/r老年ALL中6例有治疗反应，FHCRC的4例老年ALL均获CR。因此，年龄本身可能不会影响CD19CART细胞治疗反应，但治疗毒性必需关注，因为老年患者很难耐受严重的细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性，与blinatumomab相比，CD19CART细胞更易发生这二种毒性，但低疾病负荷时CART细胞治疗的预期毒性很低，因此CART细胞治疗也可用于老年低疾病负荷患者。

患者1复发时BM中白血病负荷较低，是推荐blinatumomab的原因。r/rALL疾病负荷与blinatumomab治疗反应成反比，BM原始细胞＜50%时与更高治疗反应相关[CR/CR伴不完全血液学恢复（CRi）]。CD19CAR T细胞研究中，疾病负荷及疾病负荷对疗效影响的定义各有不同，MSKCC研究中较高白血病负荷为＞5% BM原始细胞或髓外疾病（EMD），对治疗结果有不良影响，OS和无事件生存（EFS）更差。但西雅图儿童医院的研究则未观察到CD19CAR T细胞疗效与疾病负荷的相关性。较为明确的是较高白血病负荷治疗时与较为严重的CRS相关。

本例患者的根治性治疗为allo-HCT，为使患者尽快进行allo-HCT，选择blinatumomab治疗，因为该药立刻可及，而临床研究和CART细胞生产均需长时等待。其他考虑因素包括患者对blinatumomab治疗反应的可能性很高，因为疾病负荷较低，而且与CD19CART细胞治疗相比，blinatumomab治疗老年患者的预期毒性较低。

患者男性，22岁，诊断ALL，青少年成人（AYA）方案治疗，诱导后获MRD-CR，维持治疗早期孤立中枢神经系统（CNS）复发，大剂量甲氨蝶呤联合鞘内化疗清除了CNS疾病。有匹配无关供体（MUD），但移植前BM活检示MRD复发，0.02%，移植暂停，白细胞采集准备CD19CART细胞治疗。清除淋巴细胞前的脑脊液（CSF）检查发现原始淋巴细胞（CNS2），BM活检持续MRD阳性，0.15%。CD19CART细胞（tisagenlecleukel）治疗后发生低级别CRS，经tocilizumab治疗缓解。输注CART细胞后第28天评估BM为MRD-CR，CSF中未检测到原始细胞。

EMD在ALL复发时很普遍，CNS受累很常见。ALL累及CNS的治疗极具挑战性，因多数治疗不能跨越血脑屏障在CSF中达治疗浓度。有CNS复发史患者即使allo-HCT后，CNS白血病复发风险仍会增加。

CD19CART细胞治疗后可在CSF中检测到CART细胞，发生神经毒性患者的CART细胞水平较高，CD19CART细胞可根除CSF白血病，如患者2所示。Gardner报道了9例清除淋巴细胞前CSF中有原始淋巴细胞的患者，CD19CART细胞治疗后原始细胞被清除。有研究纳入3例无法控制的CNS复发ALL，经CD19CART细胞鞘内治疗，所有患者均获缓解，治疗毒性可逆。CD19CART细胞在其他髓外受累部位也有抗白血病活性，如FHCRC研究中7例EMD中6例达CR，Jacoby报告则显示所有耐药EMD（n=8）均在CD19CART细胞治疗后缓解。

目前缺少blinatumomab治疗CSF受累和其他EMD的数据。有证据显示，开始 blinatumomab治疗时，活动性EMD或EMD历史预示治疗反应不佳，而且blinatumomab治疗后EMD复发率较高。因此复发ALL伴明显EMD和/或CNS受累时，blinatumomab可能不是最佳选择。

本例患者选择CD19CART细胞治疗，源于患者有CNS复发史，未来即使allo-HCT后CNS复发仍最受关注，因治疗方案有限，现有数据支持CD19CART细胞能消除CNS疾病并可能有预防CNS复发的能力。此外还要特别关注活动性CNS受累患者CD19CART细胞治疗时的神经毒性。目前支持blinatumomab治疗CNS受累ALL的数据有限，实践中也频繁观察到blinatumomab治疗期间髓外复发，这些促使该患选择CART细胞治疗。

患者男性，27岁，费城染色体阳性ALL，达沙替尼和激素治疗后CR，行MUD allo-HCT，1年后复发，化疗联合达沙替尼治疗后获二次CR，达沙替尼维持治疗，1年后二次复发，含博纳替尼治疗无反应。参加CD19CART细胞研究，出现2级CRS，需tocilizumab治疗，在另一MUD allo-HCT前获第三次MRD-CR，现二次allo-HCT后超过1年，仍保持缓解。

Allo-HCT失败后的ALL挽救性化疗反应差，但不影响靶向CD19免疫治疗的反应，无论是否进行过allo-HCT。因此，二种以CD19为靶点的免疫治疗均是allo-HCT复发患者的治疗选择。Allo-HCT后复发ALL患者选择CD19靶向免疫治疗时需考虑发生GVHD可能，因有报道显示allo-HCT后复发ALL免疫检查点抑制剂治疗时新发GVHD和严重GVHD发生率很高，但allo-HCT受体接受CD19靶向免疫治疗后罕见发生高级别GVHD。

Allo-HCT后复发ALL，选择CD19靶向免疫治疗受多种因素影响：allo-HCT后复发时间、供体T细胞收集是否可行、患者是否因GVHD需免疫抑制治疗。Allo-HCT后早期复发，尤其患者正在接受免疫抑制治疗或是无关供体，可能会影响生产CART细胞的自体T细胞质量。因GVHD最近或正在使用免疫抑制治疗往往排除了CD19靶向免疫治疗的可能，因为需要通过T细胞介导抗白血病活性，而T细胞是GVHD的主要参与者，需免疫抑制治疗进行抑制。

Allo-HCT后复发ALL选择CD19靶向免疫治疗的考虑之一是，未来有否可能进行二次allo-HCT。不可能allo-HCT患者，倾向于CD19CART细胞治疗，主要考虑在不进行allo-HCT情况下，CART细胞持续存在且缓解持久，而r/r ALL经blinatumomab治疗达CR，如不行allo-HCT巩固则很易复发，因此blinatumomab更适合作为桥接治疗，而非根治性治疗。实践中也发现，未移植患者blinatumomab治疗后复发很常见，1年EFS显著降低。无论是否进行allo-HCT，CD19靶向免疫治疗后持续缓解受多种因素影响，如CD19CART细胞治疗是否成功可能受独特的CAR产品特性影响，包括CAR结构中特定的共刺激信号域（即4-1BB与CD28）。其他因素，如CD19CART细胞的持久性、淋巴细胞清除方案、基线疾病负荷和治疗后MRD状态，这些均可影响CD19CART细胞治疗反应的持久性。CD19CART细胞治疗后allo-HCT巩固治疗的作用目前仍有争议，在明确之前，建议适合的患者应进行allo-HCT巩固治疗。

本例患者选择CD19CART细胞治疗，原因在于患者是allo-HCT后＞1年的迟发复发，不再需要免疫抑制治疗，亦无近期GVHD病史，自体T细胞收集可行，而且对于不能进行二次移植的患者，CD19CART细胞可能会产生更持久的缓解。

患者男性，36岁，诊断ALL伴KMT2A基因重排，诱导化疗无反应。Blinatumomab治疗后获MRD-CR，进行了MSD allo-HCT，3个月后复发。白血病细胞仍表达CD19，参加CD19CART细胞研究，白细胞采集，脂质体长春新碱减灭细胞，5周后拟行清除淋巴细胞治疗并回输CART细胞时，出现发热和高胆红素血症，诊断为肝脏GVHD，多种治疗无反应，最终患者因感染性休克死亡，未有机会接受CD19CART细胞治疗。

多数研究中使用的CD19CART细胞都是利用患者自体T细胞生成最终产品，因此必须经过白细胞采集、转导、扩增等过程后才能回输，需时4～6周，这对于进展期ALL很具挑战性，因为为了控制ALL，通常需临时挽救性治疗，这增加了严重毒性的风险，并可能导致患者最终无法接受CD19CART细胞治疗，正如本例患者。Park报告中，78例参研患者中有24例虽进行了白细胞采集，但却未能CD19CART细胞回输，原因包括接受了替代治疗、挽救性治疗期间死亡、感染性并发症或CART细胞生产失败。相比之下，blinatumomab并非患者特异性产品，立即可用，因此对于无法等待CD19CART细胞生产的患者，blinatumomab是更好的选择。

然而，对于部分早期或缓慢复发的ALL患者，等待T细胞生产过程中无需挽救治疗或只需低强度治疗即可，这类患者CAR T细胞治疗是合理选择。因挽救治疗目标是控制疾病，而非诱导缓解，因此应避免高毒性的挽救治疗，以避免患者临床状态恶化而无法接受CART细胞治疗。

由于CART细胞生产时间过长导致影响治疗，目前正在努力生产即用型异基因CD19CART细胞，UCART19就属于该类产品，T细胞来自健康供体，敲除TRAC和CD52基因以便可用于非HLA匹配患者。初步研究显示，20例患者中CR/CRi率88%，15%患者发生严重CRS，2例出现1级皮肤GVHD。其他异体CD19CART细胞产品也在积极研究中，即用型CD19CART细胞使得快速治疗复发ALL成为可能。

本例患者选择CD19CART细胞，主要考虑与blinatumomab相比，有更高的预期治疗反应率，即使没有二次移植仍可能获得持久缓解。然而，这一案例突出了CART细胞治疗allo-HCT后早期复发ALL的挑战：要面临停止免疫抑制治疗后GVHD的发生或是T细胞生产过程中发生显著毒性而影响T细胞回输。

患者男性，46岁，诊断ALL伴t（4;11），2周期诱导治疗无反应，blinatumomab治疗获MRD-CR，行MSD allo-HCT，期间无严重并发症。7个月后复发，为CD19-ALL，无法参加CD19CART细胞研究，其他二项临床研究中的治疗亦无效，最终死于白血病进展和感染。

进展期ALL的治疗目标是利用所有可用的挽救性治疗以延长生存。然而，CD19靶向免疫治疗后，部分病例复发时CD19抗原表达丢失，机制包括克隆谱系转换至髓系表型[通常伴KMT2A（MLL）重排]，诊断时已存在的CD19-白血病克隆生长，通过mRNA剪接改变使得CD19蛋白发生改变，CD19基因外显子2～5突变使得蛋白截短改变。失去CD19表达后，患者不再适合其他CD19靶向治疗，正如本例患者。既往也曾报道，35%的blinatumomab治疗患者复发时为CD19-ALL，18%blinatumomab难治患者进展时失去CD19表达。

克服CD19抗原丢失的方法之一是靶向其他分子/抗原，或者与CD19联合使用。CD22是ALL另一个有前途的靶点，抗体-药物耦合剂inotuzumab已证实靶向CD22有效。CD22CART细胞治疗进展期ALL的研究中，包括了CD19靶向免疫治疗失败患者，CR率高达73%，其中包括所有复发时CD19-ALL患者，这项研究还报道了CD22CART细胞治疗后8例复发患者中有7例CD22表达丢失。目前正在探索其他有希望的ALL免疫治疗靶点，包括B细胞激活因子受体、CD123和胸腺基质淋巴生成素受体。为了避免抗原丢失，临床上正在对靶向二个靶点的CART细胞治疗进行评估，包括双CARs和双特异性CAR。临床前数据表明，双CARs结构可抵消抗原逃逸，这一想法很具建设性，但尚需临床数据证明其优于序贯单抗原靶向治疗。

多数CD19CART细胞研究都招募blinatumomab治疗过的患者，只要仍有CD19表达，blinatumomab似乎不影响CD19CART细胞的治疗反应，但CD19CART细胞治疗后，blinatumomab治疗活性的数据很有争议。虽然CART细胞后进行blinatumomab治疗仍具可行性，但证据不充分。