Correlation of baseline molecular and clinical variables with ALK inhibitor efficacy in ALTA-1L

该摘要旨在探讨ALTA-1L研究中血液分子标记物与ALK抑制剂疗效的相关性，此次ASCO主要报道不同EML4-ALK变异体和TP53状态与ALK抑制剂疗效的关系。在Brigatinib组共收集124名基线外周血标本，在克唑替尼组收集127名基线外周血标本。基线外周血检测，两组均只有半数左右标本发现ALK融合。（Brig组65人，Criz组68人）。Brig组基线外周血检测出ALK融合患者中54人为EML4-ALK融合，其中42%为V1,、42%为V3，Criz组基线外周血检测出ALK融合患者中63人为EML4-ALK融合，其中47%为V1,、33%为V3。无论在Brig组还是Criz组，V3相对V1接受ALK抑制剂疗效更差，同时无论是V3还是V1，Brigatinib均可提高PFS（Brig组V1的PFS未达到，V3=16m，Criz组V1=13m，V3=7m）。另外对于基线合并有TP53突变患者接受ALK抑制剂疗效不佳（Brig组TP53突变的PFS=8m，无TP53突变PFS=24m，Criz组TP53突变的PFS=7m，无TP53突变PFS=11m）。

有关不同EML4-ALK变异体接受ALK抑制剂疗效是否存在差异的争论仍将继续，而对于TP53突变而言，目前基本认为合并TP53突变预示接受靶向治疗效果不佳。未来应进一步探索针对不同ALK变异体以及合并TP53突变患者的最佳治疗策略。 

Updated overall survival (OS) and safety data from the randomized, phase III ALEX study of alectinib (ALC) versus crizotinib (CRZ) in untreated advanced ALK+ NSCLC

ALEX研究5年生存结果（数据截止到2019-9-29），阿来替尼组中位OS仍未达到，5年生存率达62.5%，克唑替尼组中位OS=57.4m，5年生存率45.5%，阿来替尼组较克唑替尼组降低死亡风险33%。对于基线有脑转移患者，阿来替尼组降低42%的死亡风险，对于基线无脑转移患者，阿来替尼降低24%的死亡风险。阿来替尼组仍有35%患者在接受阿来替尼治疗，克唑替尼组9%患者仍在接受克唑替尼治疗。后线治疗方面，阿来替尼组中32.3%患者至少接受≥1种的后线治疗（劳拉替尼为最常见的后线治疗方式，7.2%），克唑替尼组中45.7%患者至少接受≥1种的后线治疗（色瑞替尼为最常见的后线治疗，15.2%）。

ALEX研究对ALK晚期NSCLC治疗具有划时代的意义，目前阿来替尼已经坐稳一线治疗的头把交椅，尤其值得注意的是对于基线有脑转移的患者阿来替尼一线治疗可进一步降低死亡风险。但由于ALEX研究中克唑替尼组似乎接受后续ALK抑制剂治疗比例并不多，因此未来ALK领域关注的重点仍将在最佳治疗模式上（upfront 二代TKI vs 一代序贯二代）。 

Brigatinib in Japanese ALK positive NSCLC patients previously treated with ALK tyrosine kinase inhibitors: J-ALTA.

日本J-ALTA研究旨在评估布加替尼治疗ALK+NSCLC的疗效，有三个队列，其中一个队列为既往未接受ALK抑制剂，另两个队列为ALK抑制剂耐药队列（一组患者既往接受阿来替尼±克唑替尼，另一组患者为既往接受两种ALK抑制剂±化疗），本次ASCO报道既往含阿来替尼方案进展的患者接受布加替尼的疗效和安全性。最终有47名纳入疗效分析，ORR=30%，PFS=7.3m，布加替尼不良反应与既往报道相似，另外布加替尼对ALK激酶域继发耐药突变L1196M、I1171N、G1202R、V1180L均有一定活性。

J-ALTA研究显示：部分阿来替尼耐药患者接受布加替尼治疗仍可获益，但由于布加替尼能覆盖不少ALK激酶域耐药突变，因此个人认为这部分人群的获益还是与布加替尼可覆盖阿来替尼治疗后ALK激酶域耐药突变有关，而对于无ALK激酶域继发突变的患者使用布加替尼仍会产生脱靶效应，因此二代ALK抑制剂耐药时再次活检显得尤为重要。 

A phase II study of lorlatinib in patients (pts) with ALK-positive (ALK+) lung cancer with brain-only progression

这项II期研究纳入的是既往ALK抑制剂耐药仅有CNS进展的患者，旨在探讨劳拉替尼在这部分人群中的疗效。目前该研究纳入22名患者，95%的入组患者既往接受过2代ALK抑制剂治疗，既往ALK抑制剂平均治疗线数为2，64%患者在入组之前接受过放疗（放疗与入组平均间隔时间为21m）。本研究中劳拉替尼的颅内ORR=59.1%，12个月颅内无进展率81%。

对于既往多线ALK抑制剂治疗仅有CNS进展患者，劳拉替尼仍可展现出极好的中枢神经系统活性，提示ALK抑制剂治疗后单纯颅内进展与药物CNS暴露剂量不足和ALK通路依赖的耐药机制相关。 

Lorlatinib for advanced ALK and ROS1+ non-small cell lung cancer (NSCLC): Efficacy and treatment sequences in the IFCT-1803 LORLATU expanded access program (EAP) cohort

这是一项真实世界研究，旨在探讨劳拉替尼在既往多线治疗后ALK/ROS-1阳性NSCLC的疗效。最终入组200名患者，71.2%为ALK+，28.5%为ROS-1+，ALK组78%存在脑转移，ROS-1组63%存在脑转移。在ALK组中劳拉替尼作为2/3/4/5线治疗的比例为3%/17%/27%/53%，ROS-1组劳拉替尼作为2/3/4/5线治疗的比例30%/30%/16%/24%。全组患者既往接受克唑替尼、二代TKI、化疗、脑放疗的比例分别为93%、69%、75%、40%。ALK组劳拉替尼ORR=46.2%，CNS ORR=41.7%，PFS=11.8m，中位OS未达到，ROS-1组劳拉替尼ORR=47.1%，CNS ORR=37.7%，PFS=7.6m，OS=20.9m。

这项真实世界研究支持劳拉替尼作为既往多程治疗后ALK/ROS-1+NSCLC患者的主要治疗选择。