INSIGHT研究是一项开放标签、多中心、随机对照的Ⅰb/Ⅱ期临床研究，共有来自中国、韩国、新加坡、日本和马来西亚国家的6家研究中心参与。研究共分为两个阶段，Ⅰb期中，患者口服Tepotinib（300mg或500mg）联合吉非替尼250mg，每日一次。Ⅱ期中，入组患者随机分配至Tepotinib联合吉非替尼组或标准含铂双药化疗组。Ⅰb期阶段的主要终点为剂量限制性毒性的发生情况及其他不良事件的发生率。Ⅱ期阶段，主要终点为研究者评估(INV)的无进展生存期（PFS），次要终点包括独立评审委员会（IRC）评估的PFS、总生存期（OS）、客观缓解、疾病控制、最佳疗效和安全性。

INSIGHT研究是第一项比较Tepotinib联合吉非替尼和标准化疗用于MET过表达和MET扩增晚期NSCLC的随机研究，由于招募情况不佳，研究提前终止。但INSIGHT研究探索性的结果表明，与化疗相比，Tepotinib联合吉非替尼能够改善伴有EGFR扩增的EGFR突变阳性NSCLC的疗效。

在Ⅰb期阶段，研究共纳入18例患者，没有观察到剂量限制性毒性。在Ⅱ期研究阶段，患者接受的Tepotinib剂量为500mg。在总体人群中，Tepotinib联合吉非替尼组（n=31）的中位PFS为4.9个月，化疗组（n=24）为4.4个月（HR=0.67，90%CI：0.35～1.28）（图1A）；两组的中位OS分别为17.3个月和18.7个月（HR=0.69，90%CI：0.34～1.41）（图1D）。

在研究预先计划的亚组分析中发现，MET高表达（IHC3+）亚组（n=34）中，Tepotinib联合吉非替尼组相比化疗组具有更长的PFS和OS，两组的中位PFS分别为8.3个月和4.4个月（HR=0.35，90%CI：0.17～0.74）（图1B），中位OS分别为37.3个月和17.9个月（HR=0.33，90%CI：0.14～0.76）（图1E）。在MET扩增（拷贝数≥5或MET/CEP7≥2）亚组（n=19）中，Tepotinib联合吉非替尼组同样具有更长的PFS和OS，两组的中位PFS分别为16.6个月和4.2个月（HR=0.13，90%CI：0.04～0.43）（图1C），中位OS分别为37.3个月和13.1个月（HR=0.08，90%CI：0.01～0.51）（图1F）。

图1 PFS（INV）和OS分析

在Ⅱ期研究阶段的整体人群中，相比化疗组，Tepotinib联合吉非替尼组具有更高的客户缓解率（ORR：45% vs 33%[研究者评估]；OR=1.99，90CI%：0.56～6.87）。在MET高表达（IHC3+）亚组和MET扩增亚组中同样观察到Tepotinib联合吉非替尼组同样具有更高的ORR（表1）。

表1 治疗应答情况

在整体人群中，Tepotinib联合吉非替尼组和化疗组的中位缓解持续时间（mDOR）分别为7.0个月和4.6个月。在MET高表达（IHC3+）亚组中，两组中位DOR分别为8.7个月和2.8个月；在MET扩增亚组中，两组中位DOR分别为19.9个月和2.8个月。

安全性方面，最常见的治疗相关3级或更严重的不良事件：Tepotinib联合吉非替尼组为淀粉酶(16%[5/31])和脂肪酶(13%[4/31])升高，化疗组为贫血(30%[7/23])和中性粒细胞计数(13%[3/23])。

MET扩增是EGFR TKI获得性耐药的重要机制，EGFR TKI联合MET抑制剂有望成为此部分的治疗选择。当前在该领域，除了INSIGHT研究之外，目前已经正式在医学期刊发表的还有Capmatinib(INC280)联合吉非替尼的Ⅰb/Ⅱ期研究^[2]和沃利替尼联合奥希替尼的Ⅰb TATTON研究^[3]。特别值得一提的是，中国专家学者在该领域内贡献巨大，INSIGHT研究和Capmatinib联合吉非替尼的研究均由广东省人民医院吴一龙教授领衔完成。在此次INSIGHT研究全文在线发表的评述中，来自西班牙的Rosell教授认为，此项研究堪称MET研究上的一个里程碑！