由结核分枝杆菌（M.tb）引起的结核病（TB），是全世界传染病致死的主要原因。世界卫生组织报告说，2018年全世界约有1000万新结核病病例，全球约四分之一的人口感染了结核分枝杆菌。一种基于牛分枝杆菌减毒活株的BCG疫苗，是唯一可用的结核病疫苗，但在成年人中对结核病的保护作用有限。由于当前缺乏有效的疫苗，广泛的耐药性以及有毒化学治疗剂的副作用，因此进一步研究以了解宿主与分枝杆菌在免疫应答中的相互作用至关重要。

巨噬细胞是感染期间M.tb的主要细胞生态位。M.tb在急性和慢性或潜伏感染期间通过多种策略诱导巨噬细胞保护性免疫应答和免疫逃逸。 Gasdermin D（GSDMD）可介导称为裂解的调节性裂解细胞焦亡模式，被鉴定为鼠caspase-1和caspase-11以及人caspase-1，caspase-4和caspase-5的底物。

细胞焦亡是由caspase-1切割的GSDMD（N末端片段）介导的促炎性程序性细胞死亡，它与膜结合形成膜孔并促进促炎性介质（尤其是IL-1β）的释放。 GSDMD和Gasdermin E（GSDME）是caspase激活下游的两个细胞焦亡的效应子，GSDME被caspase-3特异性裂解，在人和鼠细胞中均诱导了细胞焦亡。最近的研究报道，细胞焦亡是先天性免疫反应的重要组成部分，并且在消除病原体感染和内源性风险信号中起着重要作用。但是，尚未研究缺乏GSDMD或其他gasdermin蛋白的小鼠对传染原，尤其是M.tb的敏感性。

比较基因组分析已鉴定出BCG缺失的100多个编码序列，但存在于M.tb复杂特异性基因组缺失区（RDs）的强毒株中，命名为RD1至RD16。最近的证据表明，RDs可能编码潜在的新功能抗原，对TB免疫和发病机理很重要。但是，迄今为止，大多数RD编码蛋白的功能尚未开发。因此，重要的是研究RD编码蛋白增加TB免疫力的功能。

在这里，研究人员从M.tb H37Rv RD编码蛋白中筛选并鉴定了与巨噬细胞焦亡相关的蛋白。该研究发现了RD3编码的分泌蛋白Rv1579c，对巨噬细胞具有实质性的光化学作用，但对T细胞的作用有限或没有作用。Rv1579c（分子量：12 kDa，命名为EST12）及其关键氨基酸Y80直接与激活的C激酶1（RACK1）的受体相互作用，并触发巨噬细胞的细胞焦亡。

缺乏EST12的菌株（H37RvΔEST12）在体外和体内对M.tb感染表现出更高的敏感性。该研究的数据表明，EST12-RACK1相互作用激活了NLRP3（含有NACHT，LRR和PYD域的蛋白质3）–caspase-1 / 11–GSDMD–interleukin-1β（IL-1β）免疫过程，并在中M.tb诱导的免疫力起关键作用。该研究强调了M.tb-EST12在激活宿主免疫反应以增加分枝杆菌清除率中的作用。

百度浏览   来源 : iNature   

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