有种疾病，早在1906年就已为人类认识，但其病因迄今尚未完全阐明。

它的名字，我们并不陌生——阿尔茨海默病。

今年的9月21日是第28个世界阿尔茨海默病日，这个纪念日的设定是为了让人类加强对阿尔茨海默症的认识，并对阿尔兹海默病患者投之以关注。

数据显示，每隔3秒，全世界就会多一位阿尔茨海默病患者。由于对个人、家庭以及健康护理系统的影响，它已成为全球医疗界最大的挑战之一。

于医学，从病因探寻到药物研制、疾病诊断，这条治愈之路绝非坦途；于公众，我们对疾病的认知仍存在误解。

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我们远未做好准备

中国发展基金会2020年 6 月的《中国发展报告 2020》指出：预计至 2022 年，我国 65 岁及以上人群将占全国总人口约七分之一，中国步入老龄化社会。与老龄化密切相关的疾病近年于是受到了广泛关注，阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease）即是当中最典型例子。

与老龄化密切相关的疾病近年受到了广泛关注，阿尔茨海默病即是当中最典型例子。图| IC photo

阿尔茨海默病是一种大脑神经细胞受损导致的慢性疾病，患病时间可持续数年至数十年。发病初期典型表现是记忆力减退，尤其无法回忆近期发生的事件或对话。由于神经细胞损伤将继续加重，记忆力以外认知功能，以及行为、精神都将受到影响，最终完全失去生活自理能力。阿尔茨海默病俗称“老年痴呆症”，顾名思义，其发病风险随年龄增长而增高：60—64 岁人群仅 0.5% 患有阿尔茨海默病，但 95 岁及以上老人近一半都成了患者。

据 2019 年统计数据，我国阿尔茨海默病患者总数已约一千万人，相当于全球发达国家患者数量总和，是全世界患者数量最多的国家。如果我国老龄化趋势和各类疾病危险因素得不到有效控制，预计 2050 年患者总数将接近三千万。这些患者的医疗、看护成本，以及因劳动力丧失产生的经济损失，必然成为社会的沉重负担。

威胁迫在眉睫，但我们远未做好准备。国际阿尔茨海默病协会（Alzheimer's Disease International，ADI）2019年调查了全球包括中国在内的 155 个国家共 7 万名受试者，竟发现每 3 个人中有 2 个人认为阿尔茨海默病不是疾病，而是老龄化的正常结果；即使接受过正规医学教育的医疗工作者，仍有近三分之二抱持类似观点。无法充分认识阿尔茨海默病的严峻挑战，其实同样妨碍着我们的疾病预防、治疗、看护工作。

国际阿尔茨海默病协会为此，将刚过去的世界阿尔茨海默病关注月（World Alzheimer's Month）主题设为“让我们谈谈痴呆”（Let's Talk about Dementia），呼吁全球各界人士共同关注痴呆最主要原因阿尔茨海默病，并积极消除社会大众对“痴呆”状态的错误认知。

【注：痴呆（dementia）是对一系列临床症状、表现的描述，可能由各种病因导致，如额颞叶痴呆、血管性痴呆、路易体痴呆等。阿尔茨海默病是引起“痴呆”最常见的病因，在我国俗称“老年性痴呆”。】

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病因探寻绝非坦途

英国媒体《经济学人》曾发表专门文章《痴呆治愈探寻之路非坦途》(The search for a cure for dementia is not going well），深入浅出地梳理、展望了阿尔茨海默病当前最受关注的几个方面。

文章从新冠肺炎疫情对阿尔茨海默病研究的影响切入主题:

“尽管针对阿尔茨海默病的研究已有数十年，但仍未找到其疫苗或治愈方法。有人担忧新冠病毒危机正在（并将继续）挤占用于痴呆研究的经济、科学资源。疫情当下，相关研究无论如何都已遭遇困难，因为临床试验难以顺利进行。”

我们本来对阿尔茨海默病就知之甚少，正常的研究、诊治活动停滞更是雪上加霜。针对特定疾病研究开发治疗药物，通常离不开对其发病机制有一定了解。但隐藏在阿尔茨海默病背后的病因机制，我们几乎一无所知，只有数套尚未证实的假设理论。

依据最充分的理论是“淀粉样蛋白假说”（amyloid hypothesis），认为一种名为“淀粉样蛋白”的蛋白质是阿尔茨海默病的罪魁祸首。异常淀粉样蛋白在大脑内生成，相互黏附结合，聚集成体积较大的蛋白质纤维，再无序地交织一团，形成体积更大的蛋白质斑块。其中一些聚集物会干扰神经细胞的正常活动、功能，引发神经系统损伤，最终发生阿尔茨海默病。

淀粉样蛋白假说和在研药物。来源：Nature

自上世纪 80 年代提出淀粉样蛋白假说，至今积累了大量科学观察、试验数据。以动物实验、遗传倾向为主的有力证据，帮助该理论脱颖而出，成为阿尔茨海默病当前的主流机制假说。然而它尚不完善，学术界因此存在不同声音；其他如“tau 蛋白假说”“神经炎症假说”“感染假说”等，各有拥趸。

另一方面，大脑所属的中枢神经系统是人体最神秘的领域。它与人体其他系统之间，有一道坚实的物理屏障（称为“血脑屏障”），将两侧隔绝开来——中枢神经系统的绝大多数物质无法进入人体其他系统，反之，人体其他系统的绝大多数物质也无法进入中枢神经系统，难以找到高效的中枢神经系统研究途径。

机制不明确，发病部位不易深入，都注定阿尔茨海默病治愈方法的探寻之路不会平坦。

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敢问药在何方？

本世纪以来的阿尔茨海默病药物研究开发史，不啻是一部制药业血泪史。

“美国克利夫兰诊所所属 Lou Ruvo 脑健康中心位于拉斯维加斯。该中心 Jeff Cummings 医生 2014 年曾在论文里统计了 2002 年至 2012 年间所有阿尔茨海默病药物的临床试验，结论是阿尔茨海默病药物的研究失败率高达 99.6%。”

全球市场现有四款阿尔茨海默病药物，均是所谓“对症疗法”——它们可以短期内控制或改善阿尔茨海默病的临床表现，却无法影响病因，无力延缓疾病本身进展。患者服用这类药物，病情只能在一段时间内好转，但由于疾病本身仍在加重，进展至一定程度临床表现终将恶化。

 数据显示，每隔3秒，全世界就会多一位阿尔茨海默病患者。图|图虫创意

相对“对症疗法”，科学家提出“疾病修饰疗法”（disease modifying treatment）概念。这类药物能够直接干预疾病本身进展：或延缓、或暂停，理想状态下甚至逆转。以淀粉样蛋白假说为基础研制的药物，被认为作用于阿尔茨海默病病因，属于疾病修饰疗法范畴，是近年新药研究无可争议的热点。

无奈的是，从本世纪初的淀粉样蛋白疫苗开始，无论小分子化学药物或大分子生物药物，无论针对淀粉样蛋白假说上下游的哪个关键环节，所有药物研究均以失败告终。无数跨国制药巨头心灰意冷，宣布退出；还有一些坚持不懈，终于看到一缕隐约的曙光。

2019 年 3 月，美国制药企业渤健（Biogen）与日本制药企业卫材（Eisai）宣布，终止两项轻度认知功能受损（MCI）或早期阿尔茨海默病人群的临床试验。这两项试验正在研究的药物是 aducanumab，即另一种抗淀粉样蛋白药物。但到了2019年 10 月，渤健经过重新分析试验数据，发现药物对部分病例有效——“患者……通过诸如记忆、定向、语言等认知和功能评估，观察到显著获益。”该公司目前已向美国食品药品监督管理局（FDA）递交了药物上市申请。

如果 aducanumab 成功获得批准上市，将成为阿尔茨海默病第一款疾病修饰治疗用药。

2019年底，我国批准了一款名为“甘露特钠胶囊”的新药上市，治疗轻至中度阿尔茨海默病。其主要成分提取自海藻，由中国科学院上海药物研究所、中国海洋大学、上海绿谷制药历经二十余年联合研制成功，是国内首款拥有独立知识产权的阿尔茨海默病原创新药，同时成为全球 17 年来获批上市的第一款阿尔茨海默病新药。

然而，甘露特钠胶囊最主要的临床试验，其设计无法确实反映医学界当前对阿尔茨海默病的理解，国内外都有质疑声。中国国家药品监督管理局（NMPA）因此作出仅批准其“有条件”上市的决定，要求企业接下来几年继续收集更严谨的试验数据，进一步证明甘露特钠胶囊的有效性、安全性。此外，绿谷制药正在紧锣密鼓准备国际临床试验，争取让中国新药尽早走出国门。

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寻找诊断标志物

阿尔茨海默病诊断亦非易事。

老年人出现认知功能损伤，其实未必阿尔茨海默病一种原因，还有额颞叶痴呆、路易体痴呆等多种可能性。单纯评估患者认知功能，无法准确鉴别这些疾病，需要联合与疾病过程密切相关的客观指标（或“标志物”）才能诊断。目前，世界公认的阿尔茨海默病诊断标志物，就是测定大脑内两种疾病相关蛋白质的浓度：淀粉样蛋白和 tau 蛋白。

“（测定这两种蛋白质）需要进行腰椎穿刺（在脊柱较低位置插入一根穿刺针），或影像学检查，通常是一次磁共振成像（MRI）扫描，测量大脑体积，外加一次正电子发射断层成像（PET）扫描，测定淀粉样蛋白的沉积情况。”

腰椎穿刺虽是临床常见操作，但对患者造成创伤及潜在并发症，接受度往往不如影像学检查。国内也尚未批准相应的标准化检验方法上市，诊断可信度大打折扣。

正电子发射断层成像（PET）技术通过接受放射性信号生成图像，历史较短，却因为独特机制广泛用于观察机体功能状况。但这类设备价格昂贵，在我国主要集中于经济发达地区，且单次扫描价格远较腰椎穿刺检验昂贵。

PET 检查需要患者事先注射放射性物质（称为“示踪剂”），与脑内淀粉样蛋白或 tau 蛋白结合后，检查设备才能捕捉到它们在人体内的位置。与腰椎穿刺检验方法相似，国际上已批准的三种淀粉样蛋白和一种 tau 蛋白示踪剂，国内无一上市。国内部分医院持有示踪剂生产资质，质量标准却难以统一，不同医院诊断结果可能截然不同。

国内开展淀粉样蛋白 PET 检测工作的先行者，当属中国人民解放军总医院张锦明教授、贾建军教授团队，2005 至 2018 年间，该团队完成超过 1500 例患者扫描，积累了大量临床应用经验，并建立起示踪剂制备、PET 成像、结果解读的标准化流程。相信国内其他有志于阿尔茨海默病诊治的 PET 中心可从中借鉴不少经验。

现有手段的种种不足，促使我们继续寻找更简便、廉价的诊断标志物。

临床常见的血液化验，同为有创检查，却采集方便，对医疗人员、设施要求较低，结果易于解读，是阿尔茨海默病诊断标志物最理想的探索方向。2020年 6 月的阿尔茨海默病联盟年度会议上，与会者对一种检验方法寄予希望，或许能够区分阿尔茨海默病与其他神经退行性疾病，并在症状出现前数年识别高风险个体。这种检验方法测定某种 tau 蛋白 p-tau217，预测阿尔茨海默病准确率达到 96%。

这方面国内医学研究者同样正不懈努力。首都医科大学北京宣武医院贾建平教授团队2020年 8 月发表论文，提出检测血液多种蛋白质浓度，有望在认知受损出现前 5—7 年预测阿尔茨海默病，准确率近 90%。探索标志物的经历，其实也是从不同角度观察疾病发病机制或过程的尝试，可以帮助我们加深疾病认识、理解。

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新角度带来新方向

血液、影像学等都是医学的传统标志物，得益于数字技术突飞猛进，数据科学和人工智能领域近年方兴未艾。这为我们观察疾病带来全新角度，以及全新的研究方向：与疾病状况相关的“数字化标志物”。

 阿尔茨海默病是可以预防或延缓发生的。图|图虫创意

数据研究应该可以探索更广泛的联系，不同身体状况、行为与晚年痴呆发病的联系。即使没有人工智能（AI）技术，科学家也可以从个人用词找出痴呆痕迹。爱尔兰小说家艾丽丝·默多克（Iris Murdoch）写最后一本小说的时候，阿尔茨海默病愈加严重，结果那本小说相比之前作品，词汇更有限，语言更简单。医生还分析了美国前总统罗纳德·里根（Ronald Reagan）的公开演讲，发现他 1994 年被诊断阿尔茨海默病前数年，说话方式里已经出现了疾病征象。

《经济学人》提到的另一个例子，是百度地图、高德地图等导航应用。感知空间能力和方向感受损，是阿尔茨海默病较常见的早期表现。追踪用户如何操作导航应用，可能有助于早期识别认知受损情况。国内许多互联网企业都对医疗事业兴趣浓厚，或许不久的将来会找到一些其他线索。当然，广泛收集用户数据，尤其疾病敏感数据同时，如何保护用户隐私，是这些企业不得不面对的伦理难题。

苹果公司也是疾病数字化标志物的积极开拓者。它与美国制药企业合作，收集、分析了 113 名受试者使用智能手机、平板电脑、可穿戴设备（如手表）3 个月的大量数据，证实这些数据确实可能有助于早期发现阿尔茨海默病患者。瑞士制药企业罗氏则建立了数字化标志物平台“Floodlight”，用于监测神经系统疾病多发性硬化，加深疾病了解同时，最终目标仍是改善患者生活质量。

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只能束手无策？

阿尔茨海默病缺乏有效治疗手段，不意味着我们只能放任疾病肆意妄为——阿尔茨海默病是可以预防或延缓发生的。

2020年 6 月的阿尔茨海默病联盟会议，发表了另一项研究结果，估计大约 40% 的痴呆病例，可能通过控制 12 项危险因素预防或延缓发生。其中 9 项危险因素早已明确，包括吸烟、高血压、肥胖、耳聋、低教育水平、糖尿病等；另 3 项为本研究新发现，为过量饮酒、中年时头部外伤，以及老年时接触空气污染。

2020年再早些时候，上海华山医院郁金泰教授团队在国际学术刊物《神经病学、神经外科学、精神病学杂志》发表论文，回顾分析了近 400 项临床试验数据，总结出 19 条阿尔茨海默病预防建议。这是迄今为止，在现代医学最佳临床证据指导临床决策理念下，最大规模的阿尔茨海默病预防临床试验数据汇总研究，意义重大。

这 19 条预防建议分为生活方式、基础疾病、其他三类，不少都是我们耳熟能详的“健康生活方式”：

l 生活方式

65 岁以下成人应通过合理均衡体育锻炼、饮食摄入等方法维持体重或减重，体重指数（BMI，体重除以身高平方）目标为 18.5 至 24.9 公斤每平方米。

65 岁以上成人不宜过于消瘦。

65 岁以上成人如果出现体重降低趋势，应严密监测认知功能状况。

所有人，尤其 65 岁及以上人群，均应长期规律体育锻炼。

应鼓励参与有益认知的活动，如阅读、棋类运动。

不抽烟，或远离抽烟环境；抽烟者应接受行为管理或专门戒烟项目戒烟，根据实际需求也可合并临床咨询、尼古丁替代或其他药物治疗。

确保充足高质量睡眠；如果有睡眠障碍，应咨询医生或接受治疗。

l 基础疾病

采取更健康的生活方式预防糖尿病；糖尿病患者应严密监测认知功能状况。

采取更健康的生活方式保护脑血管功能；必要时可服用药物预防动脉粥样硬化、脑供血不足，及其他脑血管疾病；卒中（尤其脑微出血）患者应留意认知功能改变，根据实际需求采取其它措施保护认知功能。

避免头部外伤。

晚年仍应保持健康和强壮；身体日益虚弱患者应特别注意认知功能。

65 岁以下人群应采取更健康的生活方式预防高血压病。

直立性低血压患者应严密监测认知功能。

维护精神卫生，出现抑郁症状患者应密切留意认知功能状况。

维护心血管健康状态，使用药物治疗心房颤动。

放松心情，减少日常压力。

l 其他

年轻时尽可能接受教育。

定期测定血液同型半胱氨酸水平；高半胱氨酸血症患者应服用维生素 B 或叶酸治疗，并重点随访认知功能。

通过饮食或保健品摄入维生素 C 可能有助于预防阿尔茨海默病。

阿尔茨海默病患者会逐渐遗忘他们的经历、性格、与周围人的牵绊，最终变得不再是原来的他们，这为患者家庭带来巨大痛楚。在阿尔茨海默病不容忽视的今天，尽管缺少有效治疗方法，但我们并非束手无策：采取健康生活方式，积极管理自身基础疾病，是我们抵御阿尔茨海默病最有力的手段。

参考资料：

1.《报告：中国将在2022年左右进入老龄社会 应科学应对》| 第一财经.2020.06.19

2.世界卫生组织（WHO）《中国老龄化与健康国家评估报告》

3.《5000万阿尔茨海默病患者，他们失去的都是人生》| 新京报.2019.11.18

4. The search for a cure for dementia is not going well | The Economist.2020.08.27

5.World Alzheimer Report 2019: Attitudes to dementia | Alzheimer's Disease International

6.Evidation, Apple and Eli Lilly's digital Alzheimer's biomarkers|Conor Hale.2019.10.21

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