金秋十月，沉寂多年的鼻咽癌治疗领域忽然热闹了起来。随着国内两个PD-1药物先后宣布鼻咽癌一线治疗III期研究达到主要终点，鼻咽癌免疫治疗宛若进入了初春。

Global cancer statistics 2018数据显示，2018年全球新发鼻咽癌129079 例，死亡72987例；其中中国新发鼻咽癌60558例，死亡31413 例，占到全球的一半。鼻咽癌有独特地域特点和性别特点。数据显示广东省高发区的鼻咽癌发病率为35-40例/10万人，约为全国发病率的10倍，是欧美和大洋洲等西方地区的数十倍，因此鼻咽癌又被成为“广东癌”。男性与女性患者的比例为2.4-2.8:1。

根据2020.V1版NCCN指南和我国2020年CSCO指南，早期鼻咽癌的治疗以鼻咽部根治性放疗为主；局晚期鼻咽癌通常行同步放化疗±术前诱导化疗或术后辅助化疗；晚期一线鼻咽癌的标准治疗为含铂化疗，二线可以采用免疫单药治疗。

早期鼻咽癌的预后较好，5年生存率可达90%以上。随着分期的提高5年生存率逐渐降低。鼻咽癌初诊的患者中近60%已经是中晚期。晚期鼻咽癌一线化疗的ORR42%-70.2%，OS在20.9-28.5个月；二线及后线化疗的疗效极差，meta分析显示单药化疗ORR最低仅2.9%，联合化疗ORR20.5%-41.7%；OS在7.6-16个月。

自2018年起，免疫治疗为晚期鼻咽癌患者带来了曙光。目前公布的PD-1/PD-L1抑制剂治疗鼻咽癌的研究结果如下：

1、进口药

K药的KEYNOTE-028研究鼻咽癌队列是最早公布的鼻咽癌免疫治疗研究，发表于2017年JCO上，入组PD-L1阳性、标准治疗失败的晚期\转移患者，结果显示PFS达到6.5个月，OS16.5个月。紧随其后的是O药的NCI-9742研究，发表于2018年JCO杂志，入组标准治疗失败的患者不论PD-L1表达水平。结果显示OS17.1个月，与K药基本相当。

2、国产药

君实的特瑞普利单抗和恒瑞的卡瑞利珠单抗并驾齐驱，走在最前端。2018年卡瑞利珠单抗率先公布其治疗鼻咽癌的Ib期研究，该研究发表于Lancet Oncol，分为一线队列和后线队列。一线队列中，23例患者接受卡瑞利珠单抗联合GC方案的ORR达到91%，这也是目前唯一公布的一线免疫联合化疗数据。就在刚刚结束的2020年ESMO上，恒瑞又公布其II期注册临床研究CAPTAIN，结果显示卡瑞利珠单抗单药治疗三线及以上鼻咽癌的PFS3.7个月，OS17.1个月。

特瑞普利单抗在2019年ASCO首次公布其II期注册研究POLARIS-02的初步结果，于2020年ASCO更新最终数据。该研究纳入190例标准治疗失败的晚期鼻咽癌患者，其中接受过≥2线治疗的占61.3%。截止目前，单药特瑞普利单抗治疗的ORR为20.5%，OS达18.6个月，为目前最长的OS数据；中位DOR 达12.8月，表现出令人鼓舞的临床疗效和可控的安全性。研究还显示PD-L1阳性人群有效率更高(27.1%)，但PD-L1阴性人群同样获益（有效率19.4%）；血浆EBV滴度变化可作为免疫检查点抑制剂疗效预测的有效生物标志物。

PPLARIS-02是目前已公布的全球最大样本量的鼻咽癌免疫治疗研究。依据此研究结果，中国国家药品监督管理局（NMPA）于2020年4月29日受理特瑞普利单抗用于治疗既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发/转移性鼻咽癌（NPC）患者的新适应症上市申请，并进入加速审批程序，预计明年1季度获批。这也是全球首个抗PD-1单抗治疗复发/转移性鼻咽癌的新药上市申请。

百济也于2019年ASCO公布其替雷利珠单抗单药治疗晚期标准治疗失败的鼻咽癌I/II期临床研究的初步结果。

从已发表的数据上看，各家的PD-1药物都有非常肯定的疗效。由于入组人群、样本量、试验条件的差异，我们无法直接对比这些疗效数据，但能分析出以下几点：

(1)  从样本量来看，特瑞普利单抗的II期研究是目前规模最大的研究；

(2)  从入组人群来看，除卡瑞利珠单抗仅入组3线及后线患者外，其余研究均入组了一定比例的2线患者，因此卡瑞利珠单抗的人群可能更靠后，但由于中位治疗线数未公布，仍无法判定；

(3)  从PD-L1达来看，替雷利珠单抗的入组人群中，PD-L1阳性比例达到了76%，这也是其ORR和PFS显著高于其他PD-1药物的原因。并且其PD-L1阳性的评价标准为肿瘤细胞PD-L1≥10%，高于其他研究中PD-L1≥1%的cut off值，这也解释了其PD-L1阳性患者的ORR高于其他研究（50% vs 22%-33%）；

(4)  由于三个国产药物没有公布具体的患者基线数据，我们尚无法得知基线的转移情况和ECOG评分，这也是疗效的影响因素之一；

(5)  从疗效数据来粗略对比，特瑞普利单抗与O药在患者基线和ORR、OS数据上较为一致，高于K药数据，尽管后者纳入100%的PD-L1阳性患者。卡瑞利珠单抗的数据也很惊艳，有待进一步披露；

全球首个PD-1抑制剂治疗鼻咽癌的适应症将在中国诞生。为此君实生物和恒瑞制药均早早布局，加速推进。特瑞普利单抗和卡瑞利珠单抗分别于今年4月29日和8月27日向NMPA递交了上市申请，用于治疗接受过至少2线治疗失败的晚期鼻咽癌。两药均进入加速审评，预计会在明年上半年先后获批。

在鼻咽癌一线治疗中两个PD-1的竞争更为激烈。今年8月，恒瑞宣布鼻咽癌一线III期临床研究CAPTAIN-1st中期分析达到主要终点，将递交NDA沟通申请。君实生物也在9月29日国庆节前夕宣布其一线III期临床研究JUPITER-02中期分析达到主要终点。这意味着两个国产PD-1在晚期鼻咽癌的一线治疗中也将获得适应症，获批时间几乎同步。

此外，君实生物在9月10日宣布，其特瑞普利单抗治疗鼻咽癌获美国FDA突破性疗法认定，这是其既今年5月其宣布特瑞普利单抗治疗鼻咽癌获FDA孤儿药认证后的又一大重要国外治疗资格认定。

尽管最近气温骤降，PD-1抑制剂治疗鼻咽癌的春天即将来临。就在明年春天，免疫治疗适应症将覆盖中国几乎全部晚期鼻咽癌患者。若今年2个国产PD-1药物能够进入医保目录，中国鼻咽癌患者又多了一份生命的保障。

对于鼻咽癌这样的小瘤种中国药企尚能投入巨资，快马加鞭开发适应症，足以彰显其社会责任感和生命至上的永恒追求。期待中国和世界鼻咽癌患者都能早点用上咱们中国人自己的免疫药物。

参考文献

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