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免疫检查点抑制剂治疗进展后，再次使用是否有效？

NO.2

2021-10-20 来源 : VIP说

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在过去的十年中，免疫检查点抑制剂（ICIs）的出现带来了肿瘤治疗策略的改变，多项研究证明，单独使用PD-1/L1抑制剂，或与CTLA-4抑制剂联合使用，均可在晚期肿瘤患者中显示出优异的生存获益。

当然，由于疾病进展、不可耐受的毒性或临床决策，患者可能不得不中断ICI治疗。但是考虑到ICI带来的潜在长期生存获益，在停药后，对于初始ICI治疗缓解时间长，未出现严重不良事件的患者，使用相同或另一种ICI进行再挑战一直是IO时代的热点。但是，ICI再挑战时潜在的irAE再发或新的AE出现的风险，使得ICI再挑战尚无广泛认可的建议。

近期，多篇文章分别对黑色素瘤、非小细胞肺癌和肾癌免疫治疗再挑战研究进行了报道。

黑色素瘤

anti-CTLA-4→anti-PD-1

虽然抗CTLA-4和抗PD-1/L1类药物均属于免疫检查点抑制剂，但CTLA-4主要作用于初始T细胞，而PD-1主要在外周组织和肿瘤微环境中的成熟T细胞上表达。抑制CTLA-4可增强主要涉及CD4+T辅助细胞的次级淋巴器官的Th1免疫反应。与CTLA-4相比，PD-1则主要调节组织和肿瘤内的效应T细胞活性。

因此，对于伊匹单抗治疗后进展的晚期黑色素瘤患者，可能可以再启动抗PD-1治疗，反之亦然。一些研究也显示了这种策略的临床获益。在KEYNOTE-002研究中，伊匹单抗难治性黑色素瘤患者，分别接受不同剂量的帕博利珠单抗或研究者选择的化疗。55%接受化疗的患者在疾病进展后进行了交叉。

帕博利珠单抗组具有更高的客观缓解率（ORR）和更长的无进展生存期（PFS），尽管2mg/kg组总生存期（OS）获益不显著，但是，与化疗相比，帕博利珠单抗组具有更低的3-4级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率（表1）。

CheckMate-037研究中，同样比较了纳武单抗与化疗，用于既往接受过伊匹单抗治疗的黑色素瘤患者的有效性和安全性。纳武单抗组具有更高的ORR（27% vs 10%）和中位缓解持续时间（31.9个月vs 12.8个月），尽管OS无显著差异（15.7个月vs 14.4个月，HR：0.95，p=0.7,6），3-4级TRAEs发生率更低（14% vs 34%）。

此外，化疗组中有41％的患者在治疗后接受了PD-1抑制剂，而在接受纳武单抗治疗的患者中，只有11％的患者在进展后能从化疗中获益。

由此可见，伊匹单抗耐药的患者可从抗PD-1治疗中获得临床获益，且安全性良好。但是，问题来啦，哪些患者更适合采用这种序贯的策略呢？

Shreders等人回顾性分析了序贯接受伊匹单抗和帕博利珠单抗治疗的患者的结局，发现初始伊匹单抗治疗后PFS≥90天的患者，再次启动ICI帕博利珠单抗治疗时，能获得更高的临床获益率（66%vs 46%，p=0.031）。

此外，值得注意的是，与中位PFS <45天的快速进展的患者相比，从伊匹单抗治疗中获得更长PFS的患者（PFS≥180天），能够从之后的帕博利珠单抗治疗中获得更长的PFS（249 vs 50天，p = 0.011）。因此，首次ICI治疗时的PFS长短似乎是ICI再挑战策略中选择患者的标准。

anti-PD-1→anti- CTLA-4

目前，帕博利珠单抗和纳武单抗均可作为晚期黑色素瘤患者的一线治疗选择。那么如果调换PD-1抑制剂与CTLA-4抑制剂的治疗顺序，是否可以获得如前所述的相同获益呢？

目前还没有大规模的临床试验来评估伊匹单抗用于PD-1耐药患者的疗效。、

但是，在CheckMate-064研究中，采用纳武单抗和伊匹单抗不同序贯用药顺序治疗晚期黑色素瘤患者时，两组3-5级TRAEs发生率相似（先NIVO后IPI：50% vs 先IPI后NIVO：43%）。进而表明这两种ICI用药顺序都是安全的。

anti- CTLA-4→anti- CTLA-4

Robert等最先报道了II期MDX010-20试验中，针对初始治疗获得CR、PR或SD持续≥3个月，未出现≥3级irAE，ECOG PS 0~1的晚期黑色素瘤患者，在疾病进展后，接受相同方案（伊匹单抗+/- gp100（一种肿瘤疫苗）或gp100单药）治疗的患者的结局。

根据不同的治疗方案，ICI再挑战获得的疾病控制率（DCR）为65.2％至75％，并且与首次免疫治疗的最佳应答无关。再挑战期间观察到的irAE发生率与首次ICI治疗时观察到的相似，未出现新的毒性，大多数irAE为轻至中度（3-4级irAE发生率范围为6.9％至22％）。而且，61.3％接受ICI再挑战的患者自初始随机分组起生存时间超过2年。

同样，在CA184-025研究中，122例初始伊匹单抗治疗后达到CR、PR或SD持续≥3个月的患者，重启伊匹单抗治疗，DCR为48.4％，ORR为23％，3-4级不良事件发生率与Robert等人报道的相当。

此外，Chiarion-Sileni等人的研究中，在初始伊匹单抗治疗中达到CR、PR或SD持续≥3个月，未出现≥3级irAE，ECOG PS 0~1的晚期黑色素瘤患者，疾病进展后，重启伊匹单抗3 mg/kg的治疗。

55%的患者重启ICI后获得疾病控制，从初始治疗开始或再次治疗起的中位OS分别为21个月和12个月，且重启ICI治疗期间观察到的3-4级TRAEs发生率与初始治疗相似（6% vs 10%），未出现新的毒性。

综上，针对伊匹单抗初始治疗获得临床获益的这部分经选择的黑色素瘤患者，伊匹单抗再挑战可能是有效的，且具有可管理的安全性。

▼表1：探索重启免疫检查点抑制剂在晚期黑色素瘤中疗效的临床研究

非小细胞肺癌

CheckMate-153研究中，39例接受纳武单抗治疗1年后进展的晚期二线非小细胞肺癌患者中，再次启动纳武单抗治疗依然有效，中位再治疗持续时间为3.8个月，进展与再治疗之间的中位时间为0.6个月。

另一项Keynote-010研究中， 35个周期或2年帕博利珠单抗治疗之后，根据irRC研究者评估出现irPD的PD-L1>1%晚期NSCLC患者中，14例接受了再次帕博利珠单抗治疗。

6例（43%）达到PR，5例（36%）为SD，DCR为79%。数据截止时，36%的患者完成了额外17个周期的治疗，79%的患者仍然存活。由此说明，2年疗程治疗结束且疾病进展的患者，再次接受帕博利珠单抗治疗仍然可以获得良好的疾病控制。

Gobbini等人回顾性分析了在因毒性、疾病进展或临床决策停药至少12周后重新启动ICIs的144例晚期非小细胞肺癌患者的数据。其中，79%的患者在三线或以后重新启动ICI治疗，大部分患者（87%）初始ICI治疗接受了PD-1抑制剂。

重新启动ICI治疗的最佳响应与初始ICI治疗所获得的最佳响应无关。不同停药原因间OS1无差异，重启ICI治疗获得了中位1.5年的总生存期，且OS1和OS2均不受两个ICIs之间接受的治疗的影响。

Matteo Giaj Levra等人回顾分析了10452例在既往化疗后接受纳武单抗治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者，纳武治疗中位时间为2.8个月。中位OS为11.5个月（95％CI,11.1-11.9）。

其中，29.6％的患者重启了ICI治疗，纳武单抗耐药后暂停O药一段时间再启用的患者中位OS为15个月，而在耐药后接受过化疗之后再重启O药治疗的患者，中位OS达到18.4个月。初始纳武单抗治疗持续时间≥3个月的患者中位OS明显更长。

以上两项真实世界研究中，OS2的COX分析显示，初始ICI治疗持续时间是唯一影响变量。重启ICI治疗的疗效与初次ICI治疗疗效相关，初次疗效越好，后续也越好，以下患者预后较好：

由于毒性或临床决策停用初始ICI
初始ICI治疗持续时间>3个月

此外，一些回顾性研究同样显示，ICI再次治疗可能对一些停止ICI治疗后疾病进展的晚期NSCLC患者有效果。

以上这些研究结果表明，NSCLC患者可能会从再次启动抗PD-1治疗中获益，在安全性方面，近期发表在JAMA Oncology的一项研究中，研究者借助VigiBase数据库描述了肿瘤患者在irAE后再挑战的安全性。

该研究发现因首次出现irAE停用ICI后，有1/4到1/3的患者再挑战时会出现同样的irAE，而4.4%的患者会出现不同的irAE。再挑战病例与非再挑战病例相比，发生更严重的irAE的比例更高 [5344例（87.3%） vs 14846例（85.1%）]，但致死率更低 [643例（10.5%） vs 2037例（11.7%）]。

而且，在再挑战和非再挑战病例中，与高死亡率相关的irAE（如心肌炎和神经性irAE）发生率、中位发生时间均相近。

根据这些数据，即使在经历了导致ICI停药的毒性反应的患者中，抗PD-1再挑战似乎也是安全的，但是显然在重新治疗之前必须仔细检查先前毒性的恢复。

尽管有这些令人鼓舞的数据，但由于缺乏针对重启ICI的前瞻性研究，抗PD-1和抗PD-L1再挑战仍处于争论中。此外，由前述研究可以看出，ICI再挑战时挑选合适的患者非常重要，尽管以上研究给了我们一些提示，更多的因素仍需探索。

肾癌

近期发表在JAMA Oncology上的一项研究，纳入了69例mRCC患者，在初始ICI治疗（ICI-1）中，最常见的方案是免疫单药 (39%)或免疫联合靶向治疗(42%)，而ICI再挑战（ICI-2）中，最常见的方案是免疫单药 (38%)或双免联合 (32%)。大多数患者由于疾病进展(72%)或毒性反应(23%)而停用了ICI-1。

研究显示ICI-1和ICI-2再挑战的ORR分别为37%和23%。应用ICI-2再挑战获得较好疗效反应的患者，往往在之前应用ICI-1中也有较好的疗效应答。初始ICI治疗和再次启动ICI治疗，3级或以上的irAE发生率分别为26%和16%，无治疗相关死亡。

结语

从上述研究可以看出，初始治疗达到缓解，并具有较长的缓解时间，既往治疗未出现严重毒性，体能状态良好，这部分经选择的人群更有可能从ICI再挑战中获益。因此如何选择合适的患者，以及是否存在预测性肿瘤标志物仍是需要探索的问题。

根据上述研究，晚期黑色素瘤患者在初始ICI治疗达到了CR、PR或SD维持≥3个月，未经历≥3级毒性，且ECOG PS 0~1，可以考虑使用CTLA-4抑制剂进行再挑战或采用另一种免疫检查点抑制剂进行后续治疗。

同样，晚期NSCLC患者如果初始ICI治疗达到CR、PR或SD，未经历≥3级毒性，且ECOG PS 0~1，则可以考虑进行抗PD-1/PD-L1再挑战。但是，目前可用的文献数据不足以给出有关该策略的明确建议，仍需要进行更多的前瞻性试验，来确证ICI再挑战的可行性和安全性，以及进一步探索适合进行再挑战的优势人群。

参考文献

1. E Gobbini, J Charles, AC Toffart, et al. Currentopinions in immune checkpoint inhibitors rechallenge in solid cancers. Crit RevOncol Hematol. 2019; 144: 102816.

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5. Ravi P, Mantia C, Christopher S, et al. Evaluationof the Safety and Efficacy of Immunotherapy Rechallenge in Patients With RenalCell Carcinoma. JAMA Oncol. 2020; e202169.