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免疫检查点抑制剂在儿童肿瘤中的应用

NO.2

2021-10-20 来源 : VIP说

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免疫检查点抑制剂（ICIs）已广泛应用于多种成人恶性肿瘤的治疗，但目前在儿童肿瘤患者中应用的安全性和有效性信息并不多。本文主要回顾、汇总了免疫检查点抑制剂在儿童肿瘤中的临床数据，仅供参考。

儿童肿瘤中免疫抑制剂说明书推荐剂量

帕博利珠单抗说明书推荐剂量

儿童推荐剂量：2 mg/kg (up to 200 mg) Q3W

儿童适用瘤种：cHL、PMBCL、Merkel细胞瘤以及MSI-H/dMMR、TMB-H的肿瘤

纳武单抗说明书推荐剂量

儿童推荐剂量：≥40kg推荐240mg Q2W或者480mg Q4W;＜40mg推荐3mg/kgQ2W;

儿童适用瘤种：MSI-H/dMMR转移结直肠癌

免疫检查点抑制剂单药治疗儿童恶性肿瘤

K药治疗儿童晚期黑色素瘤或PD-L1阳性、晚期复发/难治性实体瘤、淋巴瘤（KEYNOTE-051）

背景

KEYNOTE-051研究中期结果于2019年12月发表在《Lancet Oncol》（IF=33.7）杂志上，是K药在儿童晚期黑色素瘤或PD-L1阳性、晚期、复发/难治性实体瘤、淋巴瘤的1-2期开放标签的（NCT02332668）。

研究入组了来自多个中心、6个月至17岁、黑色素瘤或确认PD-L1阳性，复发/难治性实体瘤或淋巴瘤的患者。初始治疗剂量为2 mg/kg Q3W。

主要研究终点为确定最大给药剂量的剂量限制性毒性（DLT）、安全性和耐受性，以及不同癌肿患者对治疗的ORR。共计154例符合条件的患者。患者的中位年龄为13岁，中位随访时间为8.6个月。

安全性和耐受性

1期未发现DLT，且药物血浆浓度与成人的研究结果一致，因此，建议的2期剂量为每3周2 mg/kg。FDA也批准了2 mg/kg Q3W作为儿童cHL、PMBCL、Merkel细胞瘤以及MSI-H/dMMR中的推荐剂量。

154例患者中，69例经历了3-5级AE，最常见的是贫血（14例）和淋巴细胞减少（9例）。13例出现了3-5级治疗相关不良反应（TRAE）。14例出现了治疗相关的严重不良事件，主要是发热（4例）、高血压和胸腔积液（各2 例）。其中2例患者死亡（1例因肺水肿，1例因胸腔积液和肺炎）。

有效性

在15例复发/难治性霍奇金淋巴瘤（cHL）患者中，2例CR，7例PR，即ORR为60.0％，DCR为80%。中位起效时间为1.9个月，DOR为17.3个月。

在136例实体瘤和其他淋巴瘤患者中，8例PR（肾上腺皮质癌和间皮瘤各2例，恶性神经胶质瘤、上皮样肉瘤，淋巴上皮癌和恶性横纹肌瘤各1例），客观反应的患者比例为5.9％（95％CI 2.6-11.3）。

cHL患者生存分析显示：mPFS为12.2个月（95%CI 2.1-19.4），6个月和12个月PFS率分别为72.7%和51.9%。mOS尚未达到，6个月和12个月OS率均为100%。

而对于除霍奇金淋巴瘤外的肿瘤患者，mPFS只有1.9个月，事后分析6个月和12个月PFS率分别为18.7%和12.9%。mOS为9个月。

由此可见，与成人患者的结果一致，帕博利珠单抗治疗儿童复发/难治性霍奇金淋巴瘤可耐受，且显示出良好的抗肿瘤活性。但在其他大多数儿童肿瘤中抗肿瘤活性较低，仅在少数几种罕见的PD-L1阳性肿瘤中出现了应答反应，这表明仅PD-L1作为ICIs的biomarker还是不够的。

O药治疗复发或难治性非CNS实体瘤或淋巴瘤（ADVL1412研究）

背景

ADVL1412也是发表在《Lancet Oncol》上的一项多中心、开放标签、单臂的1–2 期研究，评估了O药在复发或难治性非CNS实体瘤或淋巴瘤的儿童和青少年中的安全性、药代动力学和抗肿瘤活性（NCT02304458）。

研究者分为剂量扩增和剂量扩展两部分。在该试验的剂量扩增阶段（A部分），符合条件的患者年龄在1-18岁之间，患有可测量或可评估病灶的实体瘤，不论组织学如何。

在剂量扩展阶段（B部分）的患者年龄在1-30岁之间，患有以下疾病并具有可测量病灶：横纹肌肉瘤，尤文肉瘤，骨肉瘤，神经母细胞瘤，霍奇金淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤和黑色素瘤。主要终点是儿童和青少年在成人推荐剂量下的耐受性，全身暴露，最大耐受剂量和nivolumab的抗肿瘤活性。

安全性和耐受性

共招募了85例患者，其中75例患者的毒性可完全评估。中位随访时间为30天。A部分入组了13例患者，其中12例可评估毒性。无需降低剂量，也没有观察到剂量限制性毒性，并且3 mg /kg被确认为儿童推荐的2期剂量。

B部分入组了72例患者，其中63例可评估毒性。B部分中有5例（7％）患者具有DLT。最常见的不良反应是贫血（35 例；3级或4级患者有5例）和非血液学毒性——疲劳（28例；无3或4级患者）。

有效性

在淋巴瘤患者中观察到缓解（所有应答者均具有PD-L1表达）：

在10例cHL中，1例CR，2例PR，5例SD，2例靶病灶减小却出现新病灶。
在10例NHL中，有1例纵膈大B淋巴瘤PET检测达到代谢完全缓解，根据RECIST V1.1标准评判为PR。

在74例可评估的实体瘤中，没有达到客观缓解。33例肉瘤队列中有11人达到SD（33%），10例神经胶质瘤队列中有5人达到SD（50%）。

Nivolumab在儿童和青少年中安全且耐受性良好，并在淋巴瘤中表现出了临床活性。在常见的小儿实体瘤中，Nivolumab没有显示出明显的单药活性。

T药治疗儿童复发性或难治性实体瘤或淋巴瘤（iMATRIX）

背景

iMATRIX是一项开放标签、多中心、1-2期的研究，评估了T药在复发性或难治性实体瘤或淋巴瘤的儿童和青少年中的安全性、药代动力学和抗肿瘤活性（NCT02541604）。该研究也同年发表《Lancet Oncol》上。

年龄小于18岁的合格患者接受了15 mg / kg Atezolizumab（最大1200mg）; 18-29岁的患者接受成人剂量（1200 mg）。主要终点是安全性和药代动力学，次要终点为达到客观缓解的比例。研究筛选了115位患者，最后纳入90例患者，中位年龄为14岁。

安全性

在可安全性评估的人群（n = 87）中，最常见的不良事件为发热（36 [41％]）和疲劳（31 [36％]）。最常见的3-4级不良事件是贫血。没有致命的不良事件。

Atezolizumab在儿童的平均血清浓度与成人相同，且耐受性良好，在儿童中的安全谱与成人基本一致。

有效性

基线肿瘤PD-L1表达和疾病疗效数据。

在6个月时， 11例高PD-L1表达（IC2–3）的患者中有4例PR，1例SD，6例PD。在9例cHL中， 2例PR，2例SD。在3例NHL和横纹肌样瘤中各有1例PR。

尽管儿童肿瘤对Atezolizumab的反应有限，但是耐受性良好，总体人群的暴露水平相当。研究发现可能有助于将ICIs的未来发展策略聚焦在可从ICIs中更受益的亚群，或者通过组合方法来探索冷肿瘤中增强T细胞浸润和增殖的方式。

小结

这3个都是免疫检查点抑制剂在儿童恶性肿瘤中的小样本、探索性研究，总体来说ICIs在儿童中是安全可耐受的，对cHL有一定疗效，但要差于在成人中的疗效；在其他大多数儿童肿瘤中抗肿瘤活性较低，仅在少数几种肿瘤中出现了应答反应。

ICIs单药不足以控制住儿童肿瘤，联合才是趋势，同时PD-L1、TMB还不够作为疗效预测biomarker。

肿瘤免疫细胞浸润、新抗原克隆、TMB以及肿瘤和免疫细胞PD-L1表达水平等因素均可影响对免疫检查点抑制剂的反应，这些因素在成人和儿童人群中可能有所不同。免疫

系统在年幼的儿童中还不太成熟，大多数儿童实体肿瘤低表达或没有MHC分子表达，以及肠道菌群改变也都可能影响到对ICIs的反应。

我们还需要更深入的探索ICIs在儿童肿瘤的作用机制。有些TMB增加的儿童中ICIs的疗效令人鼓舞，可能由于复制和修复的基因突变有关。儿童肿瘤与成年肿瘤往往具有很少的重叠特征。这些差异可能导致儿童人群的疗效不同。

免疫抑制剂联合化疗治疗霍奇金淋巴瘤

ICIs联合化疗在儿童肿瘤中的应用并不多。今年EHA报道了一项CheckMate 744的II期研究，是针对儿童、青少年和青年cHL患者的研究，旨在评估风险分层疗法(标危患者接受Nivo+BV治疗)和应答调整疗法(未达CMR患者序贯BV+苯达莫司汀)。

该研究早期数据提示，标危(R2)患者巩固治疗前,即大剂量化疗(HDCT)/auto-HCT前应用该方案可获得高CMR率。

诱导治疗过程中，31名(70%)出现了TRAEs，其中8名(18%)患者出现3-4级TRAE，最常见的TRAE为恶心（20%）、过敏（20%）和腹泻（14%），都是1-2级的。

主要终点BIRC评估的CMR率为88%（90%，77-95），1年PFS率 (BICR)为91%(90%CI77-96)，中位缓解时间还未达到。

总的来说，根据危险分层、以Nivo+BV为基础的疗效-调整方案治疗儿童、青少年和青年R/R cHL患者具有较高的完全代谢反应率和良好耐受性良好，无新的安全性信号。这个试验挑战了当前的治疗方法，可能会让对ICIs和其他靶向疗法响应较好的患者避免放疗和造血移植。

免疫抑制剂治疗儿童CNS肿瘤

儿童脑肿瘤中的研究相当缺乏，仅有很少试验是专门针对儿童脑肿瘤的。

在波士顿儿童医院的一项免疫检查点抑制剂治疗儿童复发或难治CNS肿瘤的回顾性真实世界分析，回顾分析2018年至2019年之间接受ipilimumab，nivolumab和/或pembrolizumab治疗复发或难治性儿童CNS肿瘤的安全性和疗效。

11名患者中包括弥漫性桥脑神经胶质瘤（DIPG）（n = 2），高级别神经胶质瘤（HGG）（n = 5），室管膜瘤（n =1），颅咽管瘤（n = 1），高级神经上皮肿瘤（n = 1）和非生殖细胞生殖细胞瘤（NGGCT）（n = 1）。中位治疗时间为6.1个月。所有患者均接受过放疗，从放疗到免疫治疗的中位时间为3.8年。

根据iRANO标准，最佳缓解包括3例PR，7例SD和1例PD。其中有2名患者有持久的响应（＞18个月）。总体来说ICIs在儿童CNS肿瘤耐受性良好。还需要更多前瞻性临床试验的结果，这对提供临床决策至关重要。

下图是儿童脑肿瘤免疫检测点抑制剂临床研究汇总。

对于小儿脑癌患者，免疫检查点抑制是否是一种有价值的治疗选择还有待观察，未来的试验应该要明确免疫治疗潜在获益人群以及ICIs与其他疗法相结合的功效。

参考文献

1. KEYTRUDA® (pembrolizumab) injection, for intravenous use药品说明书 .

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5. Geoerger B, Zwaan CM, Marshall LV, et al. Atezolizumab for childrenand young adults with previously treated solid tumours, non-Hodgkin lymphoma,and Hodgkin lymphoma (iMATRIX): a multicentre phase 1-2 study. Lancet Oncol.2020;21(1):134-144. doi:10.1016/S1470-2045(19)30693-X.

6. Response-Adapted Therapy with Nivolumab + Brentuximab Vedotin inChildren, Adolescents, and Young Adults with Standard-Risk Relapsed/RefractoryClassical Hodgkin Lymphoma: Checkmate 744.（EHA 摘要号：S224）.

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