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免疫检查点抑制剂相关的脏器出血不良反应

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2021-10-20 来源 : VIP说

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免疫检查点抑制剂（ICIs）相关的出血不良反应在既往纳武利尤单抗和帕博利珠单抗的临床研究中报道，ATTRACTION-3中，0.5%食管鳞癌患者出现严重的胃肠出血；CHECKMATE-040中，≥4%肝细胞癌患者发生严重的食管静脉曲张出血；KEYNOTE-158中，4.1%宫颈癌患者发生严重的病理性出血（直肠、子宫、阴道）；

KEYNOTE-146中，子宫内膜癌患者经帕博利珠单抗联合仑伐替尼治疗，4%患者出现严重的病理性出血。真实的临床实践中，Grades3-4出血不良反应或许并不低于既往临床试验报道的发生率。本文查找既往报道的免疫治疗出血性不良反应案例，阐述临床症状、检查项目、可能的其他诱因及治疗策略。

出血性胃窦炎

38岁女性患者诊断为（右肩）黑瘤，以帕博利珠单抗治疗，在第11周期治疗的1周后，患者出现强烈的、痉挛性的、无辐射性的上腹部疼痛。

食道、胃、十二指肠镜检查（EGD）显示严重的出血性胃窦炎，胃窦活检显示红血状活动性胃炎，固有层和胃腺中可见致密的中性粒细胞浸润，上皮中淋巴细胞显著增多，未见螺旋杆菌、EB病毒、巨细胞病毒感染，亦未见肿瘤转移灶，因此判定为免疫治疗引发的出血性胃炎。

患者口服强的松（1mg/kg）2周，随后减量5mg/周。4周后EGD检查显示，患者症状得到显著改善。

图1.（a）胃窦活检；（b）上皮内淋巴细胞增多(CD3和CD8阳性)，

并可见少许细胞凋亡体；（c）强的松治疗后的组织病理学改善。

间质性肺病伴随肺泡出血

69岁女性肺腺癌患者因硬膜内髓外脊柱转移，接受姑息性椎板切除减压术，转移灶未携带EGFR基因突变或ALK基因融合，PD-L1高表达（50-74%），术后1月，由于出现左胸膜积液，左肺门淋巴结病，左下肺叶病灶进展，患者接受帕博利珠单抗治疗，4周期后，患者未出现任何呼吸系统疾病（如咳嗽、咳血、呼吸困难），胸部X线和CT均显示双肺磨玻璃影和实性改变，呈铺路石征。血常规提示炎症反应和贫血；

肺炎球菌和嗜肺军团菌血清1型抗原呈阴性；血清学指标亦未见异常，未见微生物感染。右下肺叶的支气管肺泡灌洗液呈血色（含45%淋巴细胞、40%巨噬细胞、15%中性粒细胞，无嗜酸性粒细胞），灌洗液未见微生物，亦未见肿瘤细胞。

经支气管肺活检样本中，未发现含铁血黄素的巨噬细胞，但肺泡中观察到红细胞凝集并伴有局灶性凝固改变。

综合上述结果，患者诊断为免疫治疗引起的间质性肺病伴随肺泡出血，口服强的松2周（1mg/kg），之后每周减量（5mg/天）至20mg/天。影像学显示既往肺部异常消失，口服强的松3个月后逐渐停药，未见肺炎复发。

尽管帕博利珠单抗治疗4周期疗效达PR，但选择不再进行免疫治疗再尝试。

图2. CT显示肺磨玻璃影和实性改变，呈铺路石征

图3. 强的松治疗2周时的CT表现

肺泡出血可破坏肺泡-毛细血管基底膜，药物的直接作用或间接的炎症反应均可导致肺泡出血。药物可导致血管炎性进程，抗中性粒细胞抗体（ANCA）呈阳性或出现急性肺损伤，ANCA相关的肺泡出血可由丙基硫氧嘧啶、青霉胺和四环素等药物引起，而急性肺损伤与抗肿瘤药物相关，如伊立替康、吉西他滨和吉非替尼等。

患者组织学检测显示纤维化肺泡炎，推测可能是帕博利珠单抗引起的急性肺损伤，进而导致肺泡出血。

肺泡出血

60岁男性诊断为转移性膀胱癌，纳武利尤单抗治疗第1周期的第8天出现呼吸困难和干咳。血常规显示血红蛋白、白细胞、血小板均正常，其他的常规检查（如凝血检查、血生化，肝脏检查，血尿素氮和肌酐等）亦均在正常范围内。

患者未使用任何抗血小板或抗凝治疗。胸部CT显示肺部出现新的磨玻璃影。患者以慢性阻塞性肺病加重为病症，接受了支气管扩张剂和抗生素治疗，随后出院。纳武利尤单抗治疗第2周期的第6天，患者因严重的、加剧的呼吸困难和干咳入院，患者未出现发烧或发冷。

胸部CT显示肺部出现微细磨玻璃样浸润，并进展为弥漫性混浊和实变。患者以高剂量皮质类固醇+经验性抗生素治疗+英夫利昔单抗治疗，同时插管治疗低氧血症的呼吸衰竭。支气管镜下支气管肺泡灌洗检查显示弥漫性肺泡出血(DAH)。

图4. 纳武利尤单抗治疗后的胸部CT表现

微生物培养、细胞学和血清学研究，包括抗中性粒细胞浆抗体（C-ANCA），核周抗中性粒细胞浆抗体（P-ANCA）、抗核抗体（ANA）、抗双链DNA抗体、抗肾小球基底膜抗体，均为阴性。患者最终因呼吸衰竭死亡，尸检进一步证实了严重的肺泡出血。

图5. 尸检证实肺泡出血

免疫治疗相关的肺炎主要表现为器质性肺炎或非特异性间质性肺炎，肺泡出血较为罕见。肺泡出血的患者会出现干咳和呼吸困难，病情进展快速，且1/3患者会出现咳血。低烧和贫血是非特异性临床症状。

肺泡出血的CT表现是非特异性的，与分布于肺周的斑片状、肺泡浊物等器质性肺炎的影像学不同，亦与出现于肺周和肺下叶的磨玻璃样病变和网状浊斑等间质性肺炎的影像学不同。

其他两例报道的免疫相关肺泡出血：

（1）纳武利尤单抗治疗转移性黑瘤3月后，出现假性进展伴随肺泡出血，经皮质类固醇治疗后肺泡出血得到快速缓解；

（2）纳武利尤单抗治疗8周期后，致命性的肺泡出血伴随Goodpasture综合征出现（尸检证实）。

免疫治疗相关的肺泡出血机制尚不清楚，推测可能是细胞毒性T淋巴细胞破坏小血管的内皮细胞。既往研究发现，PD-1/PD-L1抑制剂可能破坏凝血稳态，破坏凝血和出血之间的平衡。凝血-抗凝血-纤溶系统的不平衡可能不仅能够导致高凝状态和血栓栓塞，还会诱发下游系统的失调，如局部消耗性凝血病和组织损伤，导致出血并发症。

肺泡出血是PD-1抑制剂较为罕见的不良反应，发病初期不易察觉，但进展快速，导致呼吸衰竭和死亡，因此早期识别、积极干预是改善肺泡出血的有效治疗策略。

参考文献

1. Bhavana Bhagya Rao, Scott Robertson, JessicaPhilpott. Checkpoint Inhibitor-Induced Hemorrhagic Gastritis with Pembrolizumab.Am J Gastroenterol. 2019 Feb;114(2):196.

2. Teppei Sugano, Masahiro Seike, Rintaro Noro,Syota Kaburaki, Takehiro Tozuka, Akihiko Takahashi, et al. A case of interstitial lung disease withalveolar hemorrhage induced by pembrolizumab. Onco Targets Ther. 2018 Sep17;11:5879-5883.

3. Vickie R Shannon, Sumit K Subudhi, Lei Huo,Saadia A Faiz. Diffuse alveolar hemorrhage with nivolumab monotherapy. RespirMed Case Rep. 2020 Jun 11;30:101131.

4.免疫检查点抑制剂相关的毒性管理指南. CSCO 2019.