既往复发及转移（R/M）的头颈鳞癌（Head and Neck Squamous Cell Carcinoma,HNSCC）一线的标准治疗方案为化疗联合西妥昔单抗，OS为10个月左右。但近年来，随着以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在晚期头颈鳞癌领域取得了突破性的进展，在2016年美国FDA连续批准了纳武利尤单抗和帕博利珠单抗挽救治疗R/M HNSCC的适应症。而2018年 KEYNOTE-048研究结果的公布，也正式确定了免疫检查点抑制剂在R/M HNSCC首选一线治疗方法的地位。与此同时，免疫检查点抑制剂在头颈部肿瘤中的研究仍在不断探索中，尤其针对更早期的患者（局部晚期），放疗仍是头颈部肿瘤的首选治疗方式，而免疫联合放疗可以通过促使免疫系统对肿瘤细胞进行识别并且减少肿瘤微环境内的免疫抑制来产生协同效应，从而达到更好的治疗效果。
尽管HNSCC的肿瘤突变负荷比较高，但需要足够的肿瘤抗原提呈才能引发免疫反应。在这一过程中，抗原处理机制的作用显而易见。而20%-80% HNSCC的抗原处理机制存在缺陷，CD8+ T细胞的识别缺失很明显。并且在高达60%的HNSCC中，患者过度表达EGFR，这也会导致MHC I表达下调，而PD-1治疗在MHCI表达异常的情况下效力明显降低，需要通过其他治疗方式来加强免疫效应。而放疗可以诱导肿瘤细胞以细胞凋亡、坏死和自噬等方式死亡，促进肿瘤相关抗原(tumour-associated antigens，TAAs) 的释放，增加细胞因子的产生，改变肿瘤微环境，激活机体免疫系统发挥抗肿瘤免疫反应。其过程涉及到的机制是多样的，相互交织的。下面我们来看一下放疗激活抗肿瘤免疫反应的具体机制是怎样的。
肿瘤会对抗原呈递产生一定的抑制作用，其中组织相溶性复合体（MHC-I）作为T细胞识别的关键分子，在肿瘤细胞中表达明显下降。但是放疗能够有效促进MHC-I分子的表达，同时促进DC成熟并向肿瘤浸润。除此以外，放疗能够诱导凋亡和坏死的肿瘤细胞死亡，造成肿瘤相关抗原的表面暴露和释放，导致肿瘤相关抗原的表达增加，激活抗肿瘤免疫反应，从而达到治疗效果。放疗可诱导损伤相关分子模式（DAMPs）,包括高迁移率族蛋白1（HMGB1）、ATP、热休克蛋白（HSP）等细胞因子。HMGB-1能够与DC细胞Toll样受体4(TLＲ) 结合，活化DC细胞，进而促进主要组织相容性复合体 (MHC) 对肿瘤抗原的加工和呈递至CD8+T细胞。放疗可通过促进HMGB1释放，进而促进APC的活化和成熟，促进T细胞的活化，增强肿瘤特异性T细胞应答。众所周知，肿瘤微环境会抑制活化的T细胞进入肿瘤组织或通过各种途径阻止有效的T细胞控制肿瘤。放疗通过诱导肿瘤细胞形成“原位疫苗”，激活机体已存在的免疫反应抵抗肿瘤，主要由CD8+T细胞介导。多项研究报道放疗后TIL增加，其主要机制包括: 血管内皮改变、增强免疫细胞外渗和趋化因子表达增强促使免疫细胞迁移和浸润。到目前为止，在clinical trial上登记的数十项正在进行的临床研究正在探索ICI联合RT治疗HNSCC的安全性和有效性。McBride等人发起的Ⅱ期临床研究是在转移性HNSCC中探索同步使用SBRT和抗PD-1治疗的有效性和安全性。共62例转移性HNSCC患者被随机分入纳武利尤单抗组和纳武利尤单抗联合SBRT（3ⅹ9Gy）组。两组的客观反应率（34.5% vs.29.0%）没有明显差异，中位反应持续时间（未达到vs.9.3个月），中位无进展生存期（1.9个月vs.2.6个月），1年总生存期（50.2%vs.54.4%），≥3级毒性反应发生率（13.3%vs.9.7%）。该项研究免疫联合放疗组并未取得明显的优势，可能是与患者的选择有关，其具体原因值得我们进一步探索。而与之相比，另一项关于免疫联合放疗/放化疗的辅助研究，是帕博利珠单抗联合放疗/放化疗在可切除的头颈鳞癌中的Ⅱ期研究（NCT02641093），共入组80例HNSCC患者，均处于T3/4期或超过2线。初步研究结果显示，在导入研究阶段的23例患者中免疫治疗联合同步放疗/放化疗的病理缓解率为47%左右并且会引起TIL免疫细胞的增加，同时没有DLT发生，只有2例患者复发，初步显示出较好的有效性和可控的安全性。该项初步研究结果对于在晚期头颈鳞癌中正在进行或将要开展的免疫治疗联合放疗的研究设计具有重要的参考意义，值得我们进一步期待。另外有两项正在进行的关于帕博利珠单抗联合放疗治疗HNSCC的随机对照研究。一项是KEYSTROKE RTOG-3507研究，帕博利珠单抗联合SBRT对比单独进行SBRT治疗局部复发的头颈鳞癌的研究。共纳入102名患者进行随机分配，主要研究终点为PFS。一项Keynote-717研究，帕博利珠单抗联合放疗（12ⅹ3Gy）组对比单独进行放疗治疗转移性头颈鳞癌的Ⅱ期临床研究，共纳入130例患者，主要研究终点为ORR。还有其他正在进行的临床研究都在探索放疗联合免疫治疗的有效性和安全性，其研究结果值得期待，有望为免疫联合放疗在HNSCC中的治疗应用提供强有力的证据。下表列举了目前正在进行的免疫检查点抑制剂联合放疗治疗复发或转移性头颈鳞癌中的临床研究。
通过上述研究结果可以看出，免疫联合放疗在HNSCC中的疗效并不明显，放疗未能与免疫检查点抑制剂发挥协同作用有很多原因。主要归结于以下几点，这也正是我们未来应该关注并探索的主要问题，我们针对其中几点来进行重点探讨。30%的局部晚期HPV+的口腔癌患者的远处转移率与HPV-患者相似。HPV感染能够促进口咽癌患者的免疫识别和T细胞浸润。尽管HPV+与HPV-的口咽癌患者对ICI的反应率相似，但是HPV+的口咽癌患者自身对放疗的敏感性比较高，因此在ICI治疗的同时加入局部消融RT可能会更大程度地减轻HPV+患者的疾病负担，增强协同作用。目前对于HNSCC的寡转移患者进行侵袭性局部治疗可以获得显著的生存优势。而对于状态较好的寡转移的HNSCC患者，强烈建议在免疫联合放射治疗的环境下对所有转移灶进行局部消融治疗。在局部晚期的头颈鳞癌患者中，先前照射过的区域出现局部复发是一种非常常见的复发模式。与转移性疾病相比，局部复发的患者对ICI的反应性较低。因此，在免疫治疗的过程中再次进行照射的可行性和有效性是至关重要的两个问题。目前在两个接受再次照射的病例报道中，再次照射的剂量明显降低，其中与免疫治疗的协同作用可能是合理的解释原因。因此，对TME有积极作用的再次放疗联合ICI可以为局部复发的HNSCC患者提供有价值的强化治疗。临床对于ICI的使用的另一个方向就是和化疗联合，这似乎适用于CPS较低，疾病负担更高，需要更快治疗应答的患者。值得注意的是，在Keynote-048研究中，单独使用帕博利珠单抗与帕博利珠单抗联合化疗相比，反应持续时间分别为22.6个月和6.7个月，明显延长。因此，我们推测大剂量化疗及免疫抑制作用会损害ICI的长期疗效，SBRT可代替化疗，其局部细胞毒作用和较小的全身性免疫抑制作用可用于需要快速治疗应答的CPS较低的患者。
常规分割放疗与大分割放疗在促进抗肿瘤免疫应答方面发挥着不同的作用。随着放疗技术的发展，大大提高了靶区适形度，降低了周围正常组织的受照量，使单次大剂量照射成为可能，从而达到更高的生物等效剂量。目前，大分割体部立体定向放疗（SBRT）越来越成为一种趋势。放疗联合免疫治疗时最佳分割模式的临床前期试验大量的结果不尽相同。在一项联合T细胞免疫治疗的黑色素瘤动物实验中，单次大剂量放疗疗效优于常规分割放疗。然而，在另一项联合TLR7激动剂的淋巴瘤动物实验中，放疗剂量10 Gy/次较2 Gy×5次模式显出绝对优势。目前不同放疗分割模式是否能达到相同的生物等效剂量，以及动物实验中不同的分割模式是否与临床上应用的常规分割和大分割具有相同的效果尚未明确。联合免疫治疗所需的最佳放疗总剂量同样也是亟待解决的问题之一。既要诱发有效的抗炎反应，又要激活特异性抗肿瘤免疫应答。研究表明，较高的放疗剂量有利于促进T细胞的集簇以及肿瘤抗原的表达， 但同时刺激免疫抑制细胞Treg的增殖。放疗前已存在的活化免疫微环境能够增强后续放疗的疗效，但考虑到放疗的细胞毒作用，其可能破坏已存在和正在进行的细胞免疫反应。目前的临床试验中，免疫治疗在放疗前数日、放疗中或与放疗同时进行，关于放疗联合免疫治疗的最佳时机一直未有定论。因放疗所带来的免疫活化时间短暂，放疗结束后行免疫治疗效果将大打折扣，在放疗结束后行免疫治疗可能效果不佳，具体机制仍需进一步研究。
单一病灶的照射在作为原位疫苗方面可能是低效的，这是在转移性HNSCC中单一部位放疗对比多点位放疗的三大缺点之一。第二就是放疗会降低TME对CD8+T细胞发挥其功能效应的敌意，因此使病灶保持不受照射可能是有害的。第三，整体肿瘤负荷不能通过单一部位的放疗实质性地减少并且持续性较大病灶可能是阻止免疫治疗发挥作用的主要障碍。因此，总结来说，即使只有低剂量的放疗，也支持在免疫放射治疗中进行多部位照射。越来越多的证据证实了放疗与免疫治疗在各种癌症中的协同作用。鉴于PD-1在R/M HNSCC中单药治疗的反应率不尽如人意，目前正在积极研究与其他治疗方式的联合，尤其是与放疗联合。到目前为止，探索免疫检查点抑制剂和放疗联合的临床试验结果并不一致。关于这种联合治疗的患者选择是至关重要的，例如HPV状态的影响，复发或转移性疾病，较低的CPS或较高的CPS，都值得进一步探究。放疗应与免疫检查点抑制剂同时或在其之前进行，并且采用SBRT的小适形野和多个中剂量分割（6-15Gy）。然而，在R/M HNSCC中，导致RT和ICI之间达到最大协同的细节还未得到很明确的证实，还需要我们去进一步探索。
参考文献
1. Gaber Plavc, Tanja Jesenko, Miha Oražem, et al. Challenges in Combining Immunotherapy with Radiotherapyin Recurrent/Metastatic Head and Neck Cancer. Cancers (Basel) 2020 Nov; 12(11): 3197.
2. Gaber Plavc, Primoz Strojan. Combining radiotherapyand immunotherapy in definitive treatment of head and neck squamous cellcarcinoma: review of current clinical trials. Radiol Oncol 2020;
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