肝癌仍然是一个全球面临的健康挑战，其发病率在世界范围内不断上升。据估计，到2025年，每年将有超过100万人受到肝癌的影响。肝细胞癌(HCC)是最常见的肝癌形式，乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒感染是肝癌发展的主要危险因素。自20世纪10年代初以来，肝癌的治疗有了明显的改善。最近在《Nature Reviews Disease Primers》（IF：40.6）上的一篇文章，综述了肝癌发病机制和治疗的最新进展，并描述了新疗法产生的循证数据，以及新的联合疗法在辅助治疗以及中晚期肝癌中的应用前景。
肝癌是全球第六大最常见癌症，2018年新增肝癌病例841，080例，是全球第四大癌症相关死亡原因。超过90%的肝癌病例发生在慢性肝病的背景下。任何病因引起的肝硬化都是HCC最危险的因素。HCC的主要危险因素包括长期饮酒、糖尿病或肥胖相关的非酒精性脂肪肝（NASH）、HBV或HCV感染。其他不常见的危险因素包括原发性胆管炎肝硬化、血色素沉着症和α1-抗胰蛋白酶缺乏症。
肝癌的病理生理是一个复杂的多步骤过程。各种因素的相互作用是肝细胞恶性转化和肝癌发生的早期阶段的起源。这些因素包括遗传易感性、病毒和非病毒危险因素之间的相互作用、细胞微环境和各种免疫细胞以及潜在慢性肝病的严重程度。微环境的改变是癌症的一个关键特征，已知它参与恶性进展的所有阶段，从最初的转化阶段到侵袭，最后到转移。
监测指标异常的患者，即腹部超声检查发现肝结节或血清甲胎蛋白水平高（>20ng/ml），属于高危人群，需要及时诊断评估。肝细胞癌诊断的影像学标准仅适用于高危患者，包括肝硬化或慢性乙肝病毒感染的患者。肝癌的主要组织学特征包括间质浸润、细胞密度增加、瘤内门静脉束、未配对动脉、假腺样改变和弥漫性脂肪改变。肝癌的筛查应每半年进行一次，腹部超声是最常见的推荐监测方式。
肝癌的治疗是基于巴塞罗那肝癌(BCLC)分期系统，根据肿瘤分期和主要干预措施的预期获益来进行的。原则上，早期肝癌患者首选手术切除、肝移植和局部消融，而处于中期肝癌的患者首选TACE治疗，晚期患者接受全身治疗。这些疗法大大改善了每个阶段的自然史，以及中位生存期。手术治疗，包括肝切除和肝移植，5年生存率是70-80%。切除和移植之间的选择需要考虑患者的肝功能、门脉高压的存在和程度、体力状况和肿瘤特征，如肝脏和门脉的大小、数量和受累程度。肝切除术被认为是无肝硬化的肝癌患者的首选治疗方法。在肝硬化患者中，西方指南将切除仅限于单个肿瘤（无论大小）、保存良好的肝功能 (Child-Pugh A级，总胆红素＜1mg/dl)、无临床相关门脉高压（无静脉曲张或腹水），肝静脉压梯度(＜10mmHg)，以及ECOG评分0分。按照这些选择标准进行手术的患者，5年生存率70%，围手术期死亡率＜3%。但肝切除后肝癌的复发仍然是一个主要问题，5年复发率高达70%。目前的数据表明，肝癌复发后给予切除、挽救性移植、消融、TACE和全身治疗的疗效接近原发性肝癌。肝硬化和低肿瘤负荷患者(米兰标准：单个肿瘤 ≤5厘米或2-3个肿瘤≤3厘米无血管侵犯)可以考虑肝移植。5年和10年生存率分别为70%和50%，5年复发率为10-15%。肝移植的长期效果被认为优于切除术，其复发率为70%，10年生存率为7-15%。然而，肝移植受到器官短缺、等待时间长，导致患者因肿瘤进展而退出等待。
图像引导消融是小早期肝癌的潜在治疗手段。消融治疗通过化学、热或电的方法实现直接杀灭肿瘤。目前，主要采用射频消融(RFA)、微波消融(MWA)等热技术，而其他消融技术，如冷冻消融(CRA)和激光间质热疗，则较少使用。射频消融是最常用的局部消融技术，几个RCT已证明，对于所选的适合患者，射频消融与手术切除有相似的生存率。因此，AASLD和EASL指南采用RFA作为单个肿瘤＜2厘米的一线治疗，并作为早期单个肿瘤3-4厘米或2-3个肿瘤＜3厘米的手术替代方案。治疗失败的主要预测因素是肿瘤大小。MWA具有比RFA更大的消融区的优点，几个比较RFA和MWA的研究提示，主要终点或者2年的局部肿瘤进展没有差异。三个 Meta分析比较经皮MWA和RFA显示了两种技术之间的疗效类似。由于缺乏III期试验数据，在早期肝癌中提出了MWA，但证据水平很低。放射治疗可以在不同大小和不同阶段的肝癌中获得反应，并能减轻肝外转移。前瞻性研究表明，在局限于肝内的肝癌中，用光子或质子进行立体定向体放射治疗，在以Child-Pugh A为主的人群中，具有较高的影像学反应和可接受的安全性。晚期肝癌姑息性放疗与免疫治疗相结合的研究正在进行中。
两个RCT和随后的Meta分析显示对于中期肝癌患者，与次优治疗相比，肝动脉栓塞化疗（TACE）显示了生存获益，TACE已被全球采用作为中期肝癌患者的治疗标准。RCT结果提示，中位生存期从19.4 -37个月不等，估计平均中位总生存期~30个月。另外，肝动脉放疗栓塞（TARE）在非对照研究和小型RCT报告了类似于TACE的治疗中期肝癌的结果， AASLD指南推荐TARE治疗中期肝癌患者（2级证据）。
肝癌临床试验设计的基准是SHARP研究，建立了选择标准和分层因素，如BCLC分期系统、Child-Pugh A肝功能和体力状况(ECOG 0或1) 的使用。过去十年的研究，建立了其他预后因素，包括肝外转移和大血管侵犯，α-甲胎蛋白水平升高的重要性，以及mRECIST评估的纳入。在晚期肝癌患者中，SHARP试验显示索拉非尼疗效优于安慰剂（总生存期为10.7个月vs.7.9个月），这代表了肝癌治疗的突破。2007年索拉非尼获批以来，几种新的有效药物在索拉非尼进展后被批准用于二线治疗，而在一线治疗中也出现了其他的有效药物。
一项全球开放标签随机III期非劣效研究（REFLECT）证实了仑伐替尼的疗效，该研究排除了肝外门静脉主干侵犯或>50%肝脏受累的患者。研究结果：仑伐替尼中位OS与索拉非尼相比达到非劣效（13.6个月vs. 12.3个月)，中位PFS(7.4个月vs. 3.7个月；HR 0.66，95% CI 0.57–0.77；P＜0.001)，ORR (24.1% vs. 9.2%；OR 3.13, 95% CI2.15–4.56；P ＜0.0001)。与索拉非尼相比，阿替利珠单抗（抗PD-L1抗体）联合贝伐单抗(抗VEGF抗体)是第一个能提高总生存的方案。IMbrave150试验是一项开放标签的研究，将患者随机分为索拉非尼或阿替利珠单抗联合贝伐单抗，作为晚期肝癌的一线治疗，联合治疗组显示了总生存的改善。最新分析显示，索拉非尼组中位生存期为13.4个月，联合组中位生存期为19.2个月。PFS从索拉非尼组4.3个月提高到联合组6.8个月，RECIST标准的客观缓解率从索拉非尼组11%提高到联合组30%。与索拉非尼相比，联合组的耐受性更好，最常见的副作用是高血压，蛋白尿和低级别腹泻。目前，根据取得阳性结果的III期试验数据，指南推荐三种方案（瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫芦单抗)用于治疗索拉非尼进展后的晚期肝癌。此外，根据Ib/II期研究结果，FDA推荐了另外三种治疗方法，即纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和纳武利尤单抗联合伊匹木单抗，用于索拉非尼一线治疗后进展的患者。瑞戈非尼是第一个被批准的二线治疗药物，因为对于耐受索拉非尼且有进展的患者，它显示了比安慰剂更佳的生存优势（10.6个月vs.7.8个月）。雷莫芦单抗是肝癌领域中唯一的生物标志物选择治疗药物。对于基线AFP≥400ng/dl的患者，REACH-2研究显示雷莫芦单抗总生存有改善 (8.5个月vs. 安慰剂组7.3个月；HR 0.71，95%CI 0.531-0.949；P=0.0199)。根据Ib/II期试验数据，纳武利尤单抗和帕博利珠单抗(抗PD-1抗体)单药被批准，伊匹木单抗(CTLA-4 单克隆抗体)与纳武利尤单抗联合被批准用于肝癌治疗。在不同肿瘤类型中，正在研发新的免疫治疗联合策略，以增强肿瘤对免疫检查点抑制（ICI）的反应。在HCC中，ICI与抗血管生成剂、其他分子靶向药物以及和互补ICI联合时显示出很有前景的疗效。一项Ib期研究显示，在100 例不可切除的肝癌患者中，仑伐替尼和帕博利珠单抗联合作为一线治疗，mRECIST标准客观影像学反应率为46%，中位PFS为9.5个月，中位总生存期为22个月。一系列测试多种其他多激酶抑制剂和ICI联合应用的试验正在进行中。生活质量正在成为肿瘤研究的一个主要终点。与索拉非尼等标准治疗相比，ICI治疗显示出了更有利的不良反应概况。另一方面，健康相关生活质量（HRQOL）评估现已纳入大多数随机对照研究中，纳武利尤单抗、阿替利珠单抗联合贝伐单抗等研究的HRQOL结果进一步证实了晚期肝癌使用ICI治疗给患者带来的生活质量获益优势。通过降低危险因素、加强对高危患者的监测、以及探索新的血清生物标志物或ctDNA，未来更多的患者可能在早期被发现和接受治疗。许多正在进行的III期试验目前正在进行TKI联合免疫治疗以及双免疫联合治疗的相关研究，该领域的下一个重大挑战是确定新的联合方案，以在一线治疗上继续改善总生存。
参考文献
1. Llovet,J.M. et al. Hepatocellular carcinoma. Nat Rev DisPrimers 7, 6 (2021).
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