PD-1/PD-L1抑制剂在不同肿瘤中具有良好的治疗效果，但是由于治疗过程中的原发性和获得性耐药，相当大比例的患者无法中受益。这篇综述通过PD-1/PD-L1通路和其他相关信号通路治疗总结了PD-L1对治疗耐药作用的最新发现。将特别关注免疫疗法中对PD-1/PD-L1产生耐药的关键机制。此外，我们还讨论了有希望治疗对PD-1/PD-L1耐药的患者的治疗策略，以增强免疫检查点抑制剂的疗效。Impact Factor: 6.126 (2019) ; 5-Year Impact Factor: 6.433 (2019)。
PD-L1在许多癌种中表达增加，并被视为肿瘤组织中的预测和预后标志物。既往数据表明，与母细胞相比，顺铂耐药肺癌细胞中PD-L1表达上调。对表观遗传治疗的耐药与髓系恶性肿瘤PD-L1表达上升有关。不同肿瘤中PD-L1的表达与不良预后相关。在化疗和放疗治疗的头颈部鳞癌(HNSCC)患者中，癌症基因组图谱数据库内高PD-L1 mRNA 表达(>125 FPKM)的5年生存率显著降低。其他数据认为PD-L1是HNSCC放射治疗失败的潜在生物标志物。
PD-L1作为免疫检查点抑制剂，通过与其配体PD-1相互作用诱导免疫耐药。此外，它还参与了其他产生TKIs耐药的信号通路。在某些肿瘤中，由于免疫检查点（例如PD-1和PD-L1）的激活，总是发现抗肿瘤治疗的疗效受到限制。一旦识别出肿瘤抗原，T细胞就会产生抗肿瘤免疫反应，最终导致PD-1淋巴细胞表达和干扰素释放。为了逃避这种免疫攻击，肿瘤微环境（TME）中的癌细胞和其他炎性细胞适应性使PD-L1表达上调。肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）分泌的IFN-γ诱导TME中的PD-L1表达，因此，通过PD-L1和PD-1的相互作用削弱了T细胞的细胞毒性功能。
图1 程序性细胞死亡配体-1(PD-L1)诱导耐药的信号通路和因子
① 表皮生长因子受体（EGFR）突变通过细胞外单调节激酶（ERK）信号转导诱导的PD-L1表达间接促进BCL-2关联的thagenegene-1（BAG-1），EGFR / ERK / PD-L1 / BAG-1反馈环实现ERK信号的重新激活，从而促进Bcl-2相互作用的细胞死亡（BIM）磷酸化介导作用，从而帮助细胞摆脱凋亡。② 活性氧（ROS）刺激PD-L1诱导的缺氧诱导因子1α（HIF-1α）表达，缺氧增加YAP-1表达，从而通过YAP1 / EGFR / ERK /NF-κB赋予耐药环形。③ PD-L1通过信号转导子和转录激活子3（STAT3）信号调节DNA甲基转移酶1（DNMT1），从而诱导DNMT1依赖性DNA甲基化不足，从而促进癌症的发展。④ PD-L1诱导的转化生长因子β（TGF-β）/ Smad信号通路的激活在上皮到间质转化（EMT）表达中至关重要，该表达导致对EGFR-TKIs的耐药。
异常上调的PD-L1表达和缺乏PD-L1都会导致PD-1/PD-L1抑制剂无效(图2)。
① 转录因子Yin Yang 1（YY1）诱导的PD-L1表达上调触发NOD-，LRR-和含吡啶结构域的3（NLRP3）炎性小体，通过HSP70-TLR4信号和非规范的WNT配体促进肿瘤Wnt5α表达激活YAP途径以诱导趋化因子（CXC基序）受体2（CXCR2）配体，而髓系抑制细胞（PMN-MDSCs）的粒细胞亚群则依赖于CXCR2抑制T细胞功能。② JAK1 / 2中的功能丧失突变导致PD-L1表达的缺乏。③ 抑制肿瘤的微环境。肿瘤相关的巨噬细胞（TAMs）促进肿瘤进展，而肿瘤产生的吲哚2,3-二加氧酶（IDO）增强Treg和MDSCs活性，从而抑制免疫力。④ 激活其他免疫检查点。T细胞产生的T细胞免疫球蛋白粘蛋白3（TIM-3）和淋巴细胞激活基因3（LAG-3）会破坏IFN-γ的产生，而IFN-γ会激活T细胞。与CD28相比，CTLA-4与CD80和CD86结合表现出更高的亲和力和亲合力，可拮抗协同刺激。发现VISTA与MDSC主要与CD33表达有关，而HHLA2降低T细胞增殖。肿瘤细胞通常通过两种方式调控PD-L1：第一种是先天免疫耐药，其中组成性致癌信号与PD-L1的表达相关，第二种是获得性免疫耐药，通过TILs产生的IFN-γ诱导PD-L1的表达。PD-L1与其受体PD-1之间的相互作用抑制T细胞功能产生免疫逃逸，阻断PD-L1和PD-1作用在多个瘤种中增强了抗肿瘤免疫。但是PD-L1或PD-1的表达是治疗效果的前提。在前列腺癌中，PD-L1低表达与较差的PD-1阻断反应之间的关系已经得到证实。DNA低甲基化剂上调PD-L1基因表达。抗pd -1治疗通过消除那些过表达PD-L1并具有低甲基化PD-L1启动子的肿瘤细胞，或通过表观遗传调控关闭PD-L1的表达来抑制PD-L1表达，从而导致耐药。肿瘤突变负荷(TMB) 较高的肿瘤可能有更多的新抗原，这些新抗原可以被免疫系统识别为“非己”，以响应检查点抑制。免疫检查点抑制剂的耐药也涉及到受损树突状细胞（DC）成熟调控，一个T细胞激活的重要过程，通过它表现在多种共刺激因子的表达，包括MHC I/II类、CD80、CD86和CD40。尽管可以诱导PD-L1，有报道称IFNs可以通过促进DC交叉引物(cross-priming)激活T细胞来控制肿瘤的发展。除了正常的抗原表达、呈递、识别和成功激活T细胞，对PD-1/PD-L1抑制剂的耐药可能是由于T细胞本身。T细胞异常免疫包括T细胞浸润不足、T细胞功能障碍和T细胞衰竭。
除了异常T细胞和PD-L1表达外，在肿瘤微环境中还有其他一些类型的细胞和细胞因子有利于肿瘤的发展，它们形成肿瘤抑制微环境，在耐药PD-1/PD-L1抑制剂中发挥关键作用。
作为肿瘤治疗中最具前瞻性的方法之一，免疫治疗取得了显著的成就，尤其是PD-L1抑制剂。然而，由于其他免疫检查点(包括TIM-3和VISTA)的激活，PD-L1抑制剂的疗效被发现是有限的。到目前为止，一些研究报道，针对不同类型免疫检查点的联合疗法已被证明对几种肿瘤有效。
鉴于抗PD-1/PD-L1单药治疗的临床局限性，基于对PD-1/PD-L1抑制的耐药机制，越来越多的联合治疗出现。其中联合化疗、VEGF/ VEGFR靶向和抗CTLA -4治疗排前三。其他与PD-1/PD-L1联合剂联合的治疗包括放疗、疫苗、细胞因子治疗和趋化因子抑制。放疗被认为可以改变T细胞的分化和功能，促进PD-L1的表达，这意味着增加放疗可以增强抗PD-L1治疗的效果。一项临床前研究报道过采用抗PD -1抑制剂抗体、抗CD137激动剂抗体和疫苗治疗的三联疗法可以显著增强胰腺导管腺癌中的T细胞激活。最近，另一种靶向TIGIT的免疫检查点抑制剂tiragolumab被FDA授予突破性治疗，联合anti-PD-L1和anti-TIGIT在临床上对转移性NSCLC患者非常有效。结合载TNF-α的脂质体和抗PD -1/PD-L1进一步增强抗肿瘤免疫。甚至利用新出现的新抗原也可以提高免疫检查点抑制剂治疗的疗效。
PD-L1作为免疫抑制剂在肿瘤中发挥着多种作用。PD-L1已被证实为某些癌症的预后的生物标志物，而当PD-L1表达因治疗(如吉非替尼治疗)而增加时，应考虑重新活检。由各种治疗后PD-L1表达导致的免疫耐药启发了PD-L1抑制剂和这些治疗的联合疗法。目前免疫治疗，特别是PD-1/PD-L1阻断疗法，作为临床治疗的前沿已使许多患者受益。然而，对这种阻断疗法的原发性和获得性耐药仍然存在，限制了其疗效。关键机制提示了对PD-1/PD-L1抗体不能很好应答的患者的补充疗法。例如，调节免疫抑制的肿瘤微环境，如清除Tregs、IDO或MDSCs，干扰抑制性细胞因子和抑制替代性免疫检查点，可以增强PD-1/PD-L1抑制剂的治疗效果。对这种免疫抑制疗法和针对更多患者的个体化治疗产生耐药性的其他机制需要进一步研究。
参考文献
1. Yuan Y, Adam A, Zhao C,Chen H. Recent Advancements in the Mechanisms Underlying Resistance toPD-1/PD-L1 Blockade Immunotherapy.Cancers (Basel). 2021 Feb7;13(4):663.
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