许多年以后，面对金发碧眼、高鼻梁的医生患者，新兴创新药企的海外办华籍打工人们或许会回想起2022年2月10日无数中国医药人熬夜观看ODAC会议的那个遥远的时刻。
从科学性角度，ODAC会议最终的结果或许无可挑剔。但是这个负面的结果并不影响ORIENT-11试验本身的重大意义。作为国内第一梯队PD-1，信迪利单抗研发的成功大大缩短了中国患者与肿瘤免疫治疗之间的距离。在以ORIENT-11为代表的系列临床研究结果的支持下，多款PD-1迅速在中国上市，令国内大量的肿瘤患者从中获益。
往事不可谏，来者犹可追！此次全程公开的ODAC会议清晰传达了FDA的药品监管理念，让国内企业意识到创新药国际化不是一蹴而就的事情，也没有捷径可走。无论是药企、CRO，还是研究者，都要充分理解和掌握国外市场的游戏规则，从新药研发之初就真正以国际标准做好临床试验的设计、实施到统计分析的每一步。事实上，跳出事件本身的前因后果以及中国创新药出海成败的讨论，我们还可以从医学伦理和临床试验的角度进行更多的反思。近日，广东省肺癌研究所吴一龙教授接受医药魔方Med采访时也表示，“信达是伟大的，他是先行者的悲剧，后来者应该做的是反思和致敬。”欲戴皇冠，必承其重
FDA ODAC此次针对信迪利单抗的上市审评会议引起制药行业的高度关注，被视为中国创新药出海/国际化的风向标事件。ODAC会议中，专家对ORIENT-11研究的疗效、安全性数据都没有异议，但最终结果却以14:1投票要求申办方“额外补充临床试验来证明对美国患者和美国医疗实践的适用性”，这也意味着信迪利单抗仅凭中国临床数据在美国获批上市基本无望。医药魔方：2月10日是国内很多医药人第一次围观ODAC会议。您看直播了吗？吴一龙：那天晚上8点到12点，我在参加另外一个电话会议。过了12点去听了一下，觉得太累就睡觉了。不过在开会之前，我已经看过FDA官网上的公开材料。吴一龙：我很早就在关注这个事情，这也是我非常关心的一件事情。一方面，毕竟现在中国的PD-1这么多，大家都在思考下一步应该往哪里走，出海做国际化当然是出路之一。另一方面，我们中心也与信达合作开展了许多临床试验，最近刚刚完成了一项小型的早期探索性研究，试探一下与K药头对头的研究，这个结果也可能会在今年ASCO上公布。另外，信达毕竟跟其他公司有很大不同，礼来作为它的合作伙伴，美国本土公司与中国Biopharma的合作能否闯出一条路来，也是非常有意思的看点。医药魔方：此次ODAC会议，FDA重点讨论了种族多样性的话题，您怎么看？吴一龙：作为国际人用药品注册技术协调会（ICH）的中国协调员之一，我前几年参与了ICH17中关于临床试验多样性相关文件的修改、规制工作，对这一块有很深的体会。为什么国际上会提出多样性（racial and ethnic diversity）的问题？这是因为，近年基于循证医学和精准医学的理念开展临床研究的时候，我们确实看到了不同人种之间的差异。比如说，很多情况下，东亚人的疗效比高加索人要好一些，毒性稍微低一点。即便是罕见突变人群甚至罕见病，现在都提倡全球一起联合开展研究。比如说，有研究人员针对肺癌发生率0.1%的NTRK突变开展了一项试验，虽然没有进行随机对照，但是动员了全球几乎大部分的国家参与进来，每个地区贡献一例两例，就把多样性给体现出来了。总而言之，临床试验面对的是全球人群，并不是某个国家的单个人群。这一次FDA提出来，我们应该更加重视、汲取经验，后续不断改进。医药魔方：从时间轴上看，信迪利单抗开展的ORIENT-11研究在2018年启动，FDA官员曾在2019年表态欢迎中国PD-1基于中国数据在美国申报上市，信达在2021年提交上市申请，此次ODAC却直接拒绝，您怎么看这一系列动作之间的联系？吴一龙：虽然FDA肿瘤学卓越中心（OCE）主任理查德·帕兹杜尔（Richard Pazdur）曾经提到过，中国有一些数据是可以拿去FDA申报的，但他并没有说所有中国数据都可以拿到FDA去申报，是吧？
在我看来，如果是美国尚无上市药物的适应证或罕见病领域，中国数据可能会有成功的希望；但是对于晚期肺癌一线来讲，PD-1简直太多了，美国自己都批了六七个，中国除了信达走在前面，后面还有二十来个。这个事情的发展已经脱离了科学研究规律，FDA当然会进行非常严格的要求。当然，经过这一次ODAC会议的讨论，FDA会不会竖立一个“门槛”，要求后续申报临床试验的种族多样性来保障研究数据的“普适性”，这一点又变成新的疑问，需要与FDA监管政策的“灵活性”放在一起考虑。回过头看，我们应该承认中国的监管体系与国际上像美国欧盟的监管体系，仍然存在一定差距，很多东西都还在学习之中。ORIENT-11研究毕竟是在彼时的监管环境下完成的，倘若一开始并没有定下更高的目标，本来就会有非常大的落差。受到FDA的挑战，我觉得完全是正常的。这件事对于后人最大的启发或许在于，如果想去国际上叱咤风云，一定要在一开始就按照国际标准设计并执行临床试验。 医药魔方：在这次事件之后，从临床研究者的角度，您持什么样的观点？吴一龙：我的观点很明确。你赢了一个目前在用的标准治疗方案之一，OK，不错；但你没赢目前在用的最好治疗方案，那就不是在满足unmet need。你想方设法满足一个有差距的监管要求，最好的方法就是在这样的环境中生存；你要在更舒适的环境生存，你就要满足更高的监管要求。2016年之前我们临床研究存在诸多问题，2017年一夜之间就变成厉害了我的国？这种不符合事物规律的事情岂不值得我们深思吗？信达是伟大的，他是先行者的悲剧，后来者应该的是反思和致敬。正因为信达走在前面，才暴露出今天我们的优势在什么地方，不足又在什么地方。这一次FDA完全没有提到研究数据的问题，但人家挑战了临床试验多样性，伦理学病人优先的原则，以及如何保障研究质量可靠性的问题。这是一堂非常好的课，能够让我们学到很多，也警醒我们很多东西，从监管部门、药政部门、研究者到制药企业的创新药领域各个链条从业者，都可以从中细细体会，投机取巧的方法在现代社会是走不通的。伦理学问题必须引起足够的重视
参与肿瘤临床试验的患者，他们之中有许多人既是为了自己，也是为了未来更多的患者能够有机会获得更好的治疗方法。愿我们不要辜负他们中的任何一个人。毕竟，每个医学生入学第一课的希波克拉底誓言里明明白白的写着：作为一名医疗工作者，我正式宣誓：把我的一生奉献给人类；我将首先考虑病人的健康和幸福；我将尊重病人的自主权和尊严；我要保持对人类生命的最大尊重……医药魔方：从FDA公开资料来看，您觉得哪一点“杀伤力”最大？吴一龙：FDA提到，2019年中国已经有了新的标准治疗，却继续拿一个“已经过时”的方案作为对照组且未充分告知入组患者，一定程度上存在伦理和GCP依从性问题，我觉得这一点的杀伤力最大。去年我就在一次CDE-CSCO联办的会议上提出了这个问题，为什么直至现在仍然能够把一个“并非最先进的方案”作为对照组？伦理学问题必须引起足够的重视，不能让很多人还是这样做，对病人是“极为不利”的。你可以说，研究开始之前中国尚未批准同类新药,但是到了第一个PD-1批准上市、写入指南以后，即便试验没完成，严格遵循伦理学标准就必须告知患者（书面知情同意书），最新的标准治疗已经不是化疗了。快速跟随（fast-follow）毕竟有一定的窗口期，然而很多公司却采取了“这个东西之前是这样的，我就继续糊涂下去”的态度。这从伦理学角度来讲是万万不该的。作为医药行业的一份子，我们不能忘记，真正的临床试验最需要保证的前提是——病人能够从中获取最大的生存获益。吴一龙：我已经呼吁很多次，如果现在再出来一个PD-1来跟化疗头对头的试验方案，早就应该把其毙掉了。无论是监管部门，还是CRO公司，不应该做这样的一个临床试验，这是完全不对的。不仅在免疫治疗如此，靶向治疗也是同样的道理。比如说ALK抑制剂，国内已经在克唑替尼之后批准了很多新药，但现在仍然有新开临床试验将克唑替尼作为对照，尽管指南中仍然将其列为一线用药，但是从伦理学上这是不被允许的；还有三代TKI抑制剂，仍然将吉非替尼作为头对头比较的对象，这也是不对的。这次ODAC会议给所有人敲响了一个警钟——我们在选择对照组的时候，必须以病人的利益最大化来进行考虑。医药魔方：有一个观点说，启动临床试验的时候，无法充分考虑到未来标准治疗变迁的速度，您怎么看？吴一龙：我想，临床试验设计者必须充分预期到五年之后会出现什么样的情况，这样设计的临床试验才有更高的价值。现在处于一个瞬息万变的时代，如果只看眼前、不看未来的话，你可能会上市，你可能会得到一时的获益，但上市之后同样会碰到很多问题，因为治疗标准都变了，是不是？这对制药企业、对临床研究者提出了一个非常新的考验，如何前瞻性地去看待问题。医药魔方：相信越来越多的产业界同仁会在不久的将来做出切实的改变。吴一龙：当时很多家公司曾来找我做PD-1，我已经指出这点不对。最近国际上有一家号称拥有PD-1改良的最好的公司来咨询我，打算开一个国际多中心临床试验，包括中国、东南亚等国家，初始设计仍然用化疗作为对照，我马上就告诉申办方这样是完全违背伦理的。后来他们听取了建议，计划去掉化疗组，采取标准治疗作对照；但这样以来，就要再想一想了，能不能做出来，现在还在进一步调研。人家已经吸取到这样的教训了，我们自己有没有做到呢？可能需要打一个问号。医药魔方：临床医生作为临床实践的主体，无疑是临床试验发起和执行的关键角色。您如何看待两者的关系？吴一龙：GCP的全称是Good Clinical Practice。我们看到很多临床试验做得好的地方，临床实践也是做得好的。因为临床试验有很多严格的要求，包括如何随访病人，如何观察不良事件……这一套学会的话，到临床上去用，水平会大大提高。广东省肺癌研究所积累了二十多年的经验，每个人都是临床试验的好手，这套东西自然而然会用到临床实践上。举个例子，很多地方的临床实践，评判病人治疗效果时，在病历上就写个好，这句话就不是一个Good Clinical Practice；严格意义上的好，不能简单说好还是差，必须注明肿瘤缩小多少，是否达到PR等，必须要有这样的一些数字出现。医药魔方：对于临床医生，在基础研究和临床研究之间，是否存在“选择困难”？吴一龙：循证医学（Evidence-basedMedicine，EBM）的核心是临床试验，既包括随机对照试验（RCT），也包括研究者发起研究（IIT）等。只有从临床试验中不断总结和学习，才能够提炼规律、提高自身水平。如果永远不参与临床试验，没有自己参与产出的证据，只能永远跟随，人家说什么我做什么。我认为，从事基础研究的应该是只有极少数感兴趣的医生，大部分人既没有足够的精力钻研科研，思维方式也更适合做临床研究，后者才是大部分临床医生应该做的事情。对临床试验的信心，我们有吗？
2016 年英国医学杂志（BMJ）曾发表文献指出，在中国开展的临床试验中，80%存在数据质量问题。FDA驻华办公室曾表示，应撤回 1622 份申请中的1308 份，因为它们包含来自临床试验的捏造、有缺陷或不充分的数据。但那是五年前的事了，各方已经努力解决这些问题。FDA 的科学调查办公室核查了 ORIENT-11研究48 个临床中心中的两个。他们发现研究人员少报了不良事件和伴随用药。后续采取了修正措施，包括进行良好文档规范的培训。对数据质量的信心来源于临床试验自身，即所谓的“质量源于设计”。问题来了，对于临床试验的信心，我们有吗？医药魔方：有一种声音说，即便是在跨国药企 ，总部对中国数据都存在半信半疑。您怎么看待这种现象？吴一龙：2016年BMJ发文指出80%的中国研究质量是不够的。现在是2022年，我们不妨想一想，六年时间足以产生质的变化吗？所有事物的自然变化都是一个漫长的过程。就拿中国胸部肿瘤协作组CTONG来说，从2000年开始积累，才有了今天的经验，头几年直至今天，很多东西都是在不断的学习。一定的量变的积累才有质的变化，这需要时间。难道2016年一宣布改革，所有人都马上变成非常精通、非常符合国际标准的临床试验从业者吗？显而易见，这是违反事物发展规律的。但由于PD-1的普适性非常好，适用于许多瘤种，所以一下子带来“全民临床试验”的热潮。以前没做过临床试验，都来做临床试验，质量肯定有不如人意的地方。反感人家拿五年前的观念来评判今天的中国数据之前，所有人不妨扪心自问，你真的很了解临床试验吗？医药魔方：据您所知，国内“如火如荼”的临床试验有哪些需要高度警惕的地方？吴一龙：我们接触了非常多的I期临床试验，不得不承认存在很多的问题：第一，有些申办方把入组病人疾病进展的判断，或副作用因果关系的判断收归由他们自己来决定。美其名曰，要通过申办方来确定，而不是研究者来确定。这里存在数据操作空间。为什么不是临床一线医生评判的进展，居然是申办方说了算？这个肯定就不对了。对此，我非常反对也不允许，最后的决定肯定应该由研究者做出判断。最近一次在跟CDE讨论有关不良事件（AE）判定的话题时，我提出来、大家达成的共识是，整个临床试验的leading PI（主要研究者）必须对所有的AE判定负起全面的责任，做一些把关，而不是由申办方单方面来决定。第二，部分CRA（临床监查员）可能出于某些压力，居然“逼”着研究者改掉副作用，这种情况也不少见。第三，I期临床试验入组速度那么快，这也是不符合临床研究规律的现象。不是说病人多就入组快，I期临床试验有其自身的入组规律，想快都快不了。入组速度太快，大概率存在很多不符合GCP规范的地方。第四，国内PI一个人同时牵头多个同类的临床试验，如何去保证公正性？同时牵头那么多项临床试验，如何去保证足够的精力同时顾及到这些东西？第五，申办方开展临床试验理应由医学部门发起，但现在很多销售团队都参与其中，这样一来，病例选择是否会出现很大的偏差，也是不得不担心的问题。即便是现在，国内的临床试验质量控制确确实实存在这样那样的问题，我们更应该反思如何提高自己，而不是埋怨人家拿五年前的标准来看待我们。个人对此是悲观的，过去急功近利的心态毁掉了多少事情。我很担心如果再这样下去，等到哪一天全球对中国研究数据彻底失去信任，我们那时候就更艰难了。吴一龙：如果按照当前的内卷风气继续走下去，我仍然是悲观的。但是如果这一次信达事件能够敲响警钟，大家重新从头好好学习临床试验法规文件，一起认认真真的做临床试验，应该就有改变的可能。 版权声明：本网站所有注明来源“医微客”的文字、图片和音视频资料，版权均属于医微客所有，非经授权，任何媒体、网站或个人不得转载，授权转载时须注明来源：”医微客”。本网所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，转载仅作观点分享，版权归原作者所有。不希望被转载的媒体或个人可与我们联系，我们将立即进行删除处理。 本站拥有对此声明的最终解释权。
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