O药、K药之前在HCC探索中的失利为后来者提供了诸多经验教训，成就了晚期肝癌治疗中免疫疗法的全新时代。

肝癌早期没有明显症状，往往一发现就是晚期，错失最佳的治疗时机。

目前的治疗方案，如手术、新辅助放化疗、肝移植和射频消融术，也只有极少数患者能够受益。

不同于其他癌种有明确的驱动基因（例如NSCLC中的EGFR、KRAS等）肝癌具有高度异质性，目前未发现明确的驱动基因导致药物开发困难，2007后十年间仅有索拉非尼一款靶向药物上市。

肝癌属于疾病进展相对较快癌种，肝癌细胞生长十分依赖新血管的形成。

因此抗血管生成类药物在肝癌治疗占据重要地位，肝癌的一线治疗（索拉非尼、仑伐替尼）与二线治疗（瑞戈非尼、卡博替尼、雷莫芦单抗等）中，均有这类药物的身影。

2017年与2018年O药、K药分别加速获批用于晚期HCC二线治疗，再到2020年罗氏的阿替利珠单抗+贝伐珠单抗（T+A）免疫联合方案获批一线，免疫治疗方案在临床研究中取得了令人鼓舞的成果，开启了肝癌治疗的新篇章。

O药——CheckMate 459 &CheckMate 040

在2017年ESMO会议上BMS公布的1/2期临床研究CheckMate 040中，nivolumab单药治疗未经索拉非尼治疗的HCC患者（N=56）中ORR为23%、mDOR为8.4个月、mPFS为5.4个月、mOS为28.6个月（参考资料2）；经索拉非尼治疗的HCC患者ORR为21%，mOS=15.6个月。此前索拉非尼一线ORR在3%~6%，mOS在9-11个月，CheckMate040的O药的临床数据令人震惊。

2019年公布CheckMate 459研究结果中，O药vs索拉非尼的mOS分别为16.4个月和14.7个月（HR=0.85，p=0.075），尽管O药mOS略优于索拉非尼，但在统计上并无显著性差异。

O药vs索拉非尼两组ORR分别为15％ vs 7％，mDOR分别为7.5个月vs 5.7个月，mPFS分别为3.3个月vs 3.7个月。

图4 CheckMate 459研究中nivolumab与索拉非尼主要临床终点OS的对比（资料来源：资料3）

公开资料显示，O药与索拉非尼组分别有49%、53%患者接受后续治疗，O药组接受后续TKI治疗比例较高（36%vs 23%），索拉非尼组后续接受免疫治疗占比更高（20% vs 2%），后续治疗管理不够严格对组间mOS有较大影响。

伴随后线治疗方案的不断丰富，索拉非尼一线mOS从最初获批的10.7个月不断提升，更是在CheckMate 459获得近十年最高mOS数据，即便O药取得mOS=16.4个月的好成绩也没能与索拉非尼组产生显著性差异。

图5 索拉非尼获批后一线HCC后十年内mOS、mPFS的改变（资料来源：资料4，丰硕创投整理）

早期出色的临床数据让BMS信心倍增，在III期试验CheckMate 459中过于激进，选择nivolumab单药挑战索拉非尼，且试验设计为优效性检验，对比一线HCC获批的仑伐替尼、“T+A”组合在与索拉非尼“头对头”研究中均采用非劣效对比。

CheckMate 459研究中，O药OS具有改善的趋势且ORR显著提高，同时安全性研究中O药与索拉非尼组中3/4级TRAEs分别为22％与49％，患者生活质量改善上O药更优秀，或许选择非劣效检验，会有不同的结果。

K药——KEYNOTE 224 & KEYNOTE 240

2018年Pembrolizumab依靠KEYNOTE224单臂加速获批用于晚期HCC二线治疗，该研究中主要临床终点ORR=17%。

图6 KEYNOTE 240研究中pembrolizumab与对照组间的OS、PFS分析（资料来源：资料5）

2019年III临床KEYNOTE 240研究结果公布主要临床终点OS、PFS上K药相比对照组均有所提高，mOS为13.9 vs10.6个月(HR= 0.781)、mPFS=3.0 vs2.8个月(HR= 0.718)，但未达到预定的统计阈值，临床试验宣告失败。

但K药在亚洲人群（试验人数占比为24%）中OS、PFS的临床获益更明显，HR分别为0.59与0.53。次要终点ORR中，K药组为18.4%与KEYNOTE 224中基本一致，对照组为4.4%。

2022年ASCO GI会议中有两项研究同样值得关注，分别为K药在亚洲地区开展二线HCC治疗的III期临床（KEYNOTE 394研究），以及阿斯利康durvalumab单药或联合tremelimumab的一线HCC的III期临床（HIMALAYA研究）。

KEYNOTE 394研究

KEYNOTE 394研究的主要终点为OS，次要终点为PFS、DOR、ORR，研究纳入的亚洲患者中有91%曾接受索拉非尼一线治疗。

与安慰剂相比，K药与安慰剂两年OS率分别为34.3%、24.9%，mOS分别为14.6个月、13.0个月（HR=0.79），尽管具有显著性差异，但mOS仅提升1.6个月，死亡风险降低21%。

与KEYNOTE 240研究中亚洲人群死亡风险显著降低41%（HR=0.59），相差较大。不过国内卡瑞丽珠单抗与替雷丽珠单抗II期研究中的mOS分别为13.8与13.2个月，与K药相近。

凭借这项结果低空掠过的亚洲临床实验，K药能否在美国完全获批二线HCC似乎还不好说（美国二线HCC指南推荐的瑞戈非尼、雷莫芦单抗死亡风险降低率为37%、29%）。

HIMALAYA研究

HIMALAYA研究共有三个组，durvalumab+tremelimumab组（STIDE）、durvalumab组与sorafenib组，主要研究终点为OS。

D+T联合疗法对比索拉非尼能够显著提高患者OS（mOS：16.4 vs 13.8个月，HR=0.78）、D药组对比索拉非尼也达成终点非劣效检验（mOS: 16.6 vs 13.8个月，HR=0.86）。

 图7 HIMALAYA研究中主要临床终点OS分析（来源：2022ASCO GI会议）

次要终点ORR联合疗法与D药均高于索拉非尼，mDOR上STRIDE组＞索拉非尼＞D药；但mPFS，联合疗法与单药均未能胜出索拉非尼。

安全性上评价上，AE发生率索拉非尼组相对最高，联合治疗组中也明显高于单药组。

图8 HIMALAYA研究中三组疗效、安全性对比（来源：2022ASCO GI会议，丰硕创投整理）

对比晚期HCC一线治疗组合的最新数据，同样以索拉非尼作为对照，mOS为19.4 vs 13.4（HR=0.66)，mPFS为6.9 vs 4.3（HR=0.65），ORR=30%。

“T+A” 免疫疗法联合抗血管生成多项临床获益是要优于阿斯利康D+T纯免疫联合疗法，双免疫疗法更适用对贝伐珠单抗不耐受的患者中（出血、血栓、高血压风险）。

有趣的是，HIMALAYA研究中同样存在实验组与对照组间后续治疗的不平衡。

索拉非尼组后续接受免疫治疗占比更高（22.9%vs3.8%vs5.1%）STRIDE组和D药组接受靶向治疗比例较高（37.4% vs 39.8% vs 27.8%）。

这是临床中更推荐二线治疗接受与一线不同的疗法，无奈晚期HCC最重要的两类治疗手段便是免疫治疗与TKI靶向治疗。

由于近来肝癌多种靶向药物和免疫疗法不断涌现（参考图1）以及各类新药临床研究也如火如荼，这对肝癌患者的总生存期产生显著的影响。

O和K药都在对比标准疗法OS获益不显著而导致临床失败，除药物自身原因外，还因为患者接受后续治疗，稀释了原本O药K药与对照组之间OS差异。

在肝癌中免疫疗法具有显著高于TKI靶向治疗的响应率，但却未能转化为患者OS收益。兼顾伦理的同时，平衡好后续治疗的管理，提高试验成功率，才是药企需要重点关注的地方。

同时伴随新的一线疗法获批，未来临床研究使用索拉非尼作为标准对照并非唯一的选择，这是临床研究中尤其是处于III期临床之前的的候选药物更应该注意到的信息。

鉴于肝癌治疗的难度，临床上出现更多联合用药的趋势，后续企业在这一领域的探索也更多的转为联合治疗方案，尤其是不同机制间的药物联用，例如免疫疗法与抗血管生成药物的联用。

例如T+A联合用药方案除了在免疫治疗的基础上，增加抗血管生成抑制肿瘤生长之外，贝伐珠单抗以及其他TKI药物还可以通过接触VEGF相关的免疫抑制，激发T细胞的免疫反应，与PD-1/L1单抗形成显著的协同作用实现1+1＞2的效果，这也是T+A联合在OS、PFS、ORR优于“D+T”双免疫组合的原因之一。同时，我们在肝癌免疫治疗中观察到OS“长拖尾”效应，证明患者一旦对免疫治疗有响应便能够或者更长的生存期。相比单药治疗，联合治疗患者的OS有更明显的延长。

我们统计整理了国外4款经典PD-1/L1单抗与国内7家企业PD-1/L1产品在肝癌中的布局，各家在联合治疗基础上风格迥异，更多都选择了临床疗效更具确定性的免疫疗法与抗血管生成药物组合。

默沙东以与卫材的仑伐替尼的“可乐”组合为主；

施贵宝以自家CTLA-4单抗Y药为主，外加LAG-3单抗的双免疫联合疗法；

罗氏则以联合自家贝伐珠单抗的“T+A”组合为主打；

AZ既有与自家CTLA-4单抗T药也有贝伐珠单抗的联合方案。

百济联合自家TIGIT单抗与TKI小分子，以及仑伐替尼；

恒瑞与阿帕替尼的“双艾组合”；

君实、基石的单抗，康方、康宁杰瑞的双抗则为与外部产品联用为主。

图10 PD-1/L1在HCC中的布局与研发现状（资料来源：clinicaltrials，丰硕创投整理）

肝癌是我国新发病例排第4的大癌种，属于PD-1产品的兵家必争之地。一线HCC中获批的罗氏“T+A”组合、信达“双达”组合对比索拉非尼患者OS、PFS风险降低率基本相当。

未获批的三款产品中，君实和恒瑞ORR与DCR数据也基本相近，康方虽然ORR落后但DCR数据较好。

罗氏、信达具有先发优势，后来者恒瑞、君实等还需要更强劲的疗效才有竞争优势。正如前面所提到的ORR只是早期患者响应率，OS的延长才是肝癌治疗最重要的临床获益。

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