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《Science》大综述 | 癌症早筛的五大挑战

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2022-06-16 来源 : 芒果师兄聊生信，作者杨桃

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导语：目前，约50%的癌症仍然到晚期才被发现，如果癌症能够被早期发现，那么治疗将更加有效，患者的生存率也会大大提高。英国癌症研究所和英国剑桥大学教授联合麻省理工学院等研究人员联合分析了癌症早期检测领域现有的成果，总结了面临的挑战及潜在解决方案。文章指出，筛查是对无症状者的主动检测，是早期检测措施中的一部分。早期检测的目的是在最早的时间点发现癌症或癌前病变，并尽早进行干预，可以提高生存率或减少发病率。

挑战一：了解早期癌症的生物学

从正常细胞到失调再到癌变是一个连续的过程，了解这一过程的生物学行为有助于确定筛查和干预的最佳时间。了解哪些早期病变会发展为侵袭性的、后果性的，而不是无关紧要的疾病是一个挑战。

图1.癌症早期检测可提高生存时间

人体免疫系统可以充当信号放大器 (每个肿瘤细胞都可能暴露于许多免疫细胞)。这种极其敏感的仪器可以用来发出癌症存在的信号。目前正在研究的免疫系统生物标志物包括外周循环整体的免疫环境、自身抗体、T细胞库和白细胞脱落的外泌体。

除了人体样本的研究，更好的疾病模型能够识别肿瘤发生的早期信号，并阐明免疫系统和微环境对肿瘤发展的作用。随着越来越复杂的患者衍生模型和先进的非人类模型系统的相互作用，为更好地理解早期癌症生物学、早期检测标志物、预后和早期癌症的适当干预提供途径。

图2.在癌症进展过程中进行早期检测的时间节点

挑战二：确定风险

确定风险包括确定风险因素、建立风险预测模型、利用模型去筛选高危人群。利用种系基因组易感性、家族史、暴露、人口统计和行为数据等风险因素建立风险模型。多基因风险评分也在研究中，它考虑了多个遗传突变所赋予的风险。通过发现和使用更多信息的基因组和表型(风险标记，将风险建模的准确性提高，该模型还考虑了家族史和行为因素。

一旦验证的风险模型确定了有风险的人群，这些人可以被邀请参加筛查项目。通过邀请无症状、表面健康的人进行检测来发现早期癌症。现有的几种筛查测试提高了癌症特异性死亡率或总死亡率，这些技术虽然有效，但不一定是微创、低成本、或高度敏感和特异性的。这些测试也没有覆盖所有相关的高危人群。

为了使筛查成功，随访诊断工作必须是可行的和风险适宜的。初次筛选试验的性能特征，以及阳性或阴性试验结果设置的阈值，必须根据阳性结果的后果进行校准。因此，任何早期的检测策略都应该带来可操作的、基于证据的后续行动。

挑战三：寻找和验证生物标志物

在人类正常生理的噪音中找到早期癌症的准确信号是相当困难的。目前已经提出了很多用于早期癌症检测的生物标志物，但很少在大型试验中得到验证。血液中升高的前列腺特异性抗原(PSA)是一种候选的前列腺癌早期检测生物标志物。然而，PSA在个体之间和个体内部的差异很大，这导致了可能的过度诊断、不必要的诊断检查以及对无关紧要的疾病的过度治疗。因此，PSA一般不推荐作为人群水平的主要筛查。

图3.前列腺癌检测是过度诊断和过度治疗的警示教训

有各种各样的生物标志物模式正在使用或正在开发，用于癌症的早期检测和诊断，同时生物标志物可以用于指导预后和监测治疗反应或复发。如人类基因组测序、DNA的表观遗传修饰技术对ctDNA的研究。其他潜在的生物标志物包括循环肿瘤细胞、外泌体、细胞融合、代谢物、蛋白质及某些微生物。

图4.早期癌症检测的方式

多模态测试可以是顺序的，也可以是平行的。顺序测试虽然有效 (如大肠癌筛查)，但诊断过程漫长而复杂。平行检测整合来自不同模式的数据来提供诊断信号，例如测量ctDNA、代谢组学和影像来检测同一种癌症。多模式癌症检测试验的一个突出例子是将粪便血液检测与已知癌症相关的DNA突变检测相结合，与单次粪便血红蛋白检测相比，用于改进大肠癌筛查，目前已在临床应用。

图5.结直肠癌筛查是早期发现得成功案例

在数据分析方面，新的计算工具将对4分析、集成和使用诊断生成的数据至关重要。人工智能(AI)和机器学习 (ML)方法，如支持向量机和神经网络模型，可以发现癌症的生物标志物，检测高维数据集中的癌症特异性特征，并建立前瞻性的统计分类器，以评估独立队列的诊断性能。这些方法提供了令人兴奋的进步途径，但也充满了潜在的挑战。

挑战四：开发准确的技术

开发高灵敏性和特异性的检测技术，避免假阳性和过度治疗是一个重要挑战。早筛的目标之一是发现易治疗且不太可能转移的新兴实体肿瘤。甚至是肿瘤微环境和抑制抗肿瘤免疫形成前的肿瘤。可以通过高度特异性的探针来增强肿瘤代谢物和其他次级产物的检测灵敏性。其他方法包括工程诊断如分子或生物传感器、基于活性的诊断如利用酶的活性产生外源性生物标记物，以指示癌症的存在。新合成生物学工具包括工程益生菌和免疫细胞诊断，通过放大、基于活性的读数进行肿瘤检测。

影像学方面，当前X线、低剂量CT影像技术已用于癌症的筛查，但仍存在分辨率、电离辐射、成本等局限。内镜检查的挑战包括探测的深度和临床使用的小型化。数字病理学和人工智能可以帮助提高检测周转时间和诊断准确性，发现癌症的早期迹象，并为进一步的研究提供数据。目前数字病理学的挑战包括处理伪影，克服样本可变性，诊断可能需要风险评分的二元变量的缺乏，以及跨多个站点和队列的样本组合。

挑战五：正确评估早筛方法

早筛方法的设计和试验方法存在许多挑战。试验必须精心设计，以应对相关人群，并衡量适当的终点，以提供统计上可靠的证据来改变实践。早筛试验需要专业的统计知识来指导研究设计和适当的样本量。

目前，关于采用癌症筛查检测的监测通常是基于对死亡率的影响，这需要大量的参与者和很长的时间。减少试验长度和规模的一种方法是推动研究检测替代终点的变化(例如，与对照组相比，晚期诊断绝对数量的减少)，而不是死亡率。应根据研究的目标和预期的使用环境来设计和推动研究，并选择终点。早筛技术必须产生监管机构、咨询机构和研究支付人所要求的证据，以实现临床影响。正确的验证和对实现途径的考虑是至关重要的。

早筛技术的临床试验结果应考虑疾病谱偏倚和领先时间偏倚。疾病谱偏倚可以通过在适当代表试验预期的人群中验证标记和测试来解决。领先时间偏倚是一个更复杂的问题。

图 6.克服障碍以实现早期检测

结论：世卫组织提出：三分之一的癌症完全可以预防；三分之一的癌症可以通过早期发现得到根治；三分之一的癌症可以运用现有的医疗手段延长生命、减轻痛苦、提高生存质量。为了对生存产生有意义的影响，癌症早筛必须整合到医疗保健系统中，同时所有人都应该可以根据需要进行早筛，并最大限度地减少过度诊断和治疗。

为了使研究成果能够更好地应用于癌症的早筛和提高患者生存率，癌症生物学之外的更广泛的技能必不可少，包括工程师、化学家、物理学家、技术开发人员以及行为和计算机科学家。综合的、跨学科的合作是带来新的想法，以解决癌症早筛的挑战的关键。随着生物学洞察力和技术能力以前所未有的速度增长，以及研究的公共和私人研究资助者越来越愿意投资，癌症的早筛正在接近一个转折点。

总结：癌症早筛领域正在接近一个拐点，因为随着研究人员对肿瘤生物学研究的不断提高和科学技术的高速发展，癌症早筛技术正迅速发展并取得突破，公共和私人研究资助者也越来越愿意投资。这篇综述讨论了该领域现状，并在当前进展的基础上提出了建设性方法，以提供癌症早筛和适当干预。

参考资料：

David Crosby et al. Early detection of cancer, Science 2022, 375 (6586)