Italfarmaco集团近日公布了评估组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂givinostat治疗杜氏肌营养不良症（DMD）男孩已完成的3期EPIDYS试验的阳性顶线结果。该研究的主要目的是评估组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂givinostat与安慰剂对接受类固醇治疗的6岁及以上非卧床DMD男孩的疗效。结果显示，在目标人群中，治疗18个月后，研究达到了主要终点（爬4级楼梯的时间相对基线的变化），关键次要终点与功能性主要终点一致。givinostat继续显示出与之前研究一致的耐受性。

杜氏肌营养不良（DMD）是一种严重的神经肌肉遗传性疾病，以进行性肌无力和退行性变为特征，是全球最常见的肌营养不良类型。DMD是由DMD基因突变引起，该突变导致缺乏功能性肌营养不良蛋白（dystrophin），该蛋白在维持肌纤维的结构和膜稳定性方面起着至关重要的作用。这种疾病主要影响男孩，症状通常出现在2岁至5岁之间，随着时间的推移，症状会恶化，患者会失去行走能力。最终，心脏和呼吸肌受到影响，导致过早死亡。DMD在全世界的发病率，约为每3500-6000名男性新生儿中就有1例DMD。

givinostat是一种组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂，目前正被评估用于治疗DMD和Becker肌营养不良症的安全性和有效性。givinostat能够抑制HDAC。HDAC是一类酶，通过改变细胞中DNA的三维折叠来阻止基因翻译。研究表明，DMD患者中HDAC活性高于正常水平，这可能会阻止肌肉再生，并引发炎症。

在Italfarmaco集团对7岁至11岁以下DMD男孩开展的临床研究中，观察到givinostat可以延缓疾病进展、显著增加肌肉质量、减少纤维化组织数量。该研究中，givinostat还显著减少了肌肉组织坏死和脂肪替代，这是与疾病进展相关的2个额外参数。

2020年10月，美国FDA授予了givinostat治疗DMD的罕见儿科疾病资格（RPDD）。早些时候，美国FDA和欧盟EMA还授予了givinostat治疗DMD的孤儿药资格（ODD）、美国FDA还授予了givinostat治疗DMD的快速通道资格（FTD）。

givinostat化学结构式（图片来源：selleck.cn）

EPIDYS（NCT02851797）是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心3期研究，正在评估givinostat在DMD男孩中的疗效和安全性。该研究入组了179例非卧床DMD男孩，平均年龄9岁，接受了至少6个月的稳定类固醇治疗。研究中，这些男孩以2:1的比例随机分配，长期接受口服混悬液剂型的givinostat或安慰剂治疗18个月。其中，120例男孩构成了目标人群。

主要终点：爬4级楼梯时间相对于基线的平均变化，用于评估givinostat相对于安慰剂的疗效。结果显示，与安慰剂组相比，givinostat治疗组患者执行这项功能任务的时间下降较慢（与安慰剂组相比，差异为1.78秒；p=0.0345）。

关键次要终点：分析了各种次要终点，结果与功能性主要终点一致。这些包括功能测试，如北极星动态评估（NSAA）和上升时间（TTR）测试以及肌力分析。大腿股外侧肌（VL）中的脂肪浸润是DMD患者疾病进展的一个特征，使用名为磁共振波谱（MRS）的无创客观成像方法进行测量，以评估givinostat的疗效。数据表明，givinostat治疗可将脂肪浸润延迟约30%（与安慰剂组相比，差异为-2.9%，名义p=0.035）。在临床研究中还分析了其他探索性终点。这些结果进一步支持givinostat在DMD男孩中提供临床益处方面的潜力。

安全性和耐受性：大多数不良事件（AE）的严重程度为轻度至中度（95%）。givinostat治疗组有3名（2.5%）男孩因AE退出试验。与之前观察到的类似，发生在至少10%的患者中的AE为腹泻、腹痛、血小板减少症、高甘油三酯血症、血小板减少和甘油三酯升高。通过适当的监测和剂量调整来管理givinostat耐受性。未发现其他安全问题。

EPIDYS研究结果表明givinostat对DMD男孩的有益作用，为其延缓疾病进展的能力提供了证据。这些结果具有临床意义，与之前的研究结果一致，并进一步证明givinostat可以减缓肌肉退化，从而减少肌肉功能的下降。

根据上述3期EPIDYS研究结果，在类固醇治疗中添加givinostat，能够为DMD男孩带来临床益处。根据该研究结果，Italfarmaco集团计划与美国FDA和欧盟EMA会面，讨论提交上市申请的可能性，并寻求未来提交上市申请的意见。EPIDYS研究的完整结果，将在同行评议期刊上发表。

原文出处：Italfarmaco Group Announces Positive Topline Data from Phase 3 Trial Showing Beneficial Effect of Givinostat in Patients with Duchenne Muscular Dystrophy