肺癌治疗已经进入免疫治疗时代。然而，在临床获益的同时，却也避免不了免疫治疗相关毒副反应的增加以及少数情况下可能危及生命，造成不能手术、延迟手术及增加术后并发症的可能。肺癌辅助顺铂评估协作组（Lung Adjuvant Cisplatin Evaluation, LACE）和NSCLC Collaborative Group先后进行的荟萃分析显示，新辅助治疗降低13%死亡风险，辅助化疗将患者的5年生存率提升了5.3% （HR=0.89），但3级-4级的不良反应高达66%。

虽然免疫联合化疗与单纯化疗相比，绝大多数3级-4级不良反应发生率没有显著意义的上升，但免疫相关不良反应（immune-related adverse events, irAE），尤其是免疫相关肺炎、心脏毒性、消化道毒性及其他少见但严重毒性等已经严重影响患者的预后。

目前对于免疫相关不良反应的具体发生机制尚不十分明确，一些主要的潜在机制包括T细胞对抗存在于肿瘤和正常组织上的抗原的活性增强；已存在的自身免疫抗体；炎症细胞因子水平增高；细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4（ CTLA-4）抗体与表达CTLA-4抗体的正常组织直接结合的成分介导的免疫反应增强。然而，激活的免疫系统也可能会攻击人体正常的器官系统，引起一系列的irAE，常见的irAE包括皮肤毒性、内分泌毒性、肝脏毒性、胃肠道毒性、肺毒性、骨骼肌肉毒性、输液反应，少见的irAE包括神经毒性、血液毒性、肾脏毒性、心脏毒性、眼毒性等。

一、irAE的分级

irAE涉及全身多个系统及器官，具体分级根据受累靶器官不同而有所差异。

一般而言，1级-2级不良反应无需住院治疗，患者无症状或症状轻微；3级不良反应需住院治疗，患者出现显著症状或症状持续加重；4级不良反应需考虑收入重症监护病房治疗，患者出现威胁生命的症状或体征（表5）。

二、irAE的治疗

1. 一般原则

①坚持以“预防、评估、检查、治疗、监测”作为免疫检查点抑制剂安全管理的重要原则，做到早期发现、准确诊断、精准治疗；

②鼓励与特定疾病的专科医生密切协商；复杂病例或多系统irAE可能需要转诊至三级医疗机构进行诊治，对于危重症irAE需争分夺秒，避免延误最佳治疗时机；

③出现≥2级irAE应暂停ICIs治疗，若症状或/和实验室检验降至1级及以下可恢复治疗；若症状持续>1周，应开始糖皮质激素（glucocorticoid, GC）治疗；

④出现3级-4级irAE患者，应给与GC治疗，症状逐步恢复至1级及以下后开始减量，总体疗程一般维持在4周-6周；

⑤对于出现4级irAE（非替代治疗可控制的内分泌irAE）患者，需永久停用ICIs治疗；对于≥2级irAE持续6周以上、GC无法在12周内减量至泼尼松10 mg以下的患者也许考虑永久停用ICIs治疗；

⑥若静脉GC≥3 d（72 h）症状无改善患者，应考虑免疫调节剂或其他方案治疗；

⑦在ICIs治疗过程中，允许使用灭活或灭活制剂的疫苗，但不建议在ICIs治疗期间接种活疫苗。

2. 预防原则

①在大剂量GC（1 mg/kg/d-2 mg/kg/d），尤其是冲击量GC期间或者合并消化道出血高危因素的患者，考虑加用质子泵抑制剂或H2受体阻滞剂；

②对于泼尼松≥20 mg/d，持续4周或4周以上者，需考虑预防卡氏肺孢子虫肺炎；对更长时间使用GC（泼尼松>20 mg/d，持续6周-8周以上）的患者，可考虑使用抗真菌药物预防真菌感染；

③长期使用GC的患者有发生骨质疏松症的风险，推荐口服补充维生素D和钙剂，并监测骨代谢指标，必要时考虑加用抗骨质疏松药物治疗；

④GC使用期间，应注意患者宣教，避免人多密集场所或避免接触感染源；加强个人防护（戴口罩、勤洗手等）；注意饮食卫生及食量控制，避免大幅度体重增加；监测血糖、血压、电解质等。

3. GC使用原则

GC是由肾上腺皮质分泌的甾体类激素，对机体的发育、生长、代谢以及免疫功能等方面起着重要调节作用，具有抗炎、抗过敏、抗休克、免疫调节等功能。

通常认为，GC通过经典的基因组效应（转录机制）发挥作用，即脂溶性GC可以自由或经转运蛋白透过细胞膜进入细胞内，与胞浆内糖皮质激素受体α结合，导致胞浆内糖皮质激素受体α构象改变，与热休克蛋白90（heat shock protein 90, HSP90）、HSP70、HSP56、HSP40等分子伴侣解离。解离后的分子伴侣与靶基因特异序列激素反应原件（glucocorticoid response elements, GRE）或负性糖皮质激素反应原件（negative glucocorticoid response elements, nGRE）相结合，影响细胞核的转录和翻译过程，上调免疫蛋白的合成，下调炎症介质的释放，从而完成抗炎、免疫调节。因基因转录和蛋白质合成需要一定的时间，因此经典的基因组效应需要数小时或数天产生显著临床作用。

GC的非基因组效应（非转录机制）可与特异性的糖皮质激素受体作用和（或）与细胞膜的物理化学作用和（或）与细胞浆中经典糖皮质激素受体的特异性作用，最终达到快速（几秒钟或数分钟）起效的生理或药理作用。

因而，不同种类的GC具有不同强度和不同速度的效力及毒副作用（表6）。根据GC的药代动力学特征，按照半衰期长短，GC可分为短效、中效及长效（表6）。大多数口服GC 30 min即可吸收，口服生物利用度较高。

临床上irAE治疗很大程度上依赖于早期使用GC，目前国内外各大指南对于GC剂量及疗程意见大致相同，个别存在细节差异，具体可参考表7。

总体而言，对于1级irAE不推荐应用GC或免疫调节剂，无需暂停ICIs；对于2级irAE需暂停ICIs，建议局部或全身中等量中效GC（0.5 mg/kg/d-1 mg/kg/d）；3级-4级irAE需永久停用ICIs，建议全身大剂量乃至冲击剂量中效GC，可在GC应用后3 d-5 d内根据症状加用免疫调节剂或其他治疗手段。

4. 静注免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin, IVIG）

IVIG来自于正常人血浆，是一类由二硫键连接四条肽链组成的结构对称的具有抗体活性的球蛋白，其中两条长链称为重链（heavy chain，H链），两条短链称为轻链（light chain，L链）；重链分为μ（IgM）、γ（IgG）、α（IgA）、δ（IgD）、ε（IgE），轻链分为κ型和λ型。

IVIG通过抑制致病性自身抗体的产生、抑制补体产生、抑制Fc受体、下调致病性细胞因子和黏附分子、抑制T细胞功能等多种机制，达到免疫调节作用，被广泛用于各种重症irAE的治疗，包括格林巴利综合征、重症肌无力、大疱性皮疹、SJS/TEN、DRESS、血小板减少等抗体介导或伴炎症反应的irAE。

初次应用，总剂量为2 g/kg，可3 d-5 d内分次给予，目前临床多采用400 mg/kg/d，连用3 d-5 d为1个疗程，若疾病复发，可重复此疗程。IVIG需缓慢静脉输注，开始为1 mL/min，最快不超过3 mL/min；应单独应用，不应和其他药品混合滴注；药品开启后，应一次性输注完毕，不得分次或给予第二人输注。

IVIG是一种相对安全的治疗药物，副作用发生率为1%，常见副作用包括头痛、脊背疼痛、恶心、呕吐、腹泻、面部潮红、发热、寒战、呼吸急促、胸闷、低血压、高血压及皮疹。不良反应多为暂时性，通常发生在第一次或第二次输注时，且与静滴速度过快、使用不同厂家制剂相关。减慢输注速度反应可减轻，极少情况下需在输注前30 min给与小剂量GC或抗组胺药物。因IVIG中含有少量IgA，先天性IgA缺乏症患者易出现过敏反应，需严格慎用/禁用。

5. 其他治疗药物/方法

因对于围手术期患者，长期中等剂量及以上剂量GC可能增加感染或延迟愈合，经多学科讨论后，对于重症irAE可早期采用多种手段联合治疗。

5.1  肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）抑制剂

①48 h-72 h内对GC治疗无反应的重症irAE，可早期（72 h内）开始TNF-α抑制剂治疗（如英夫利昔单抗5 mg/kg；阿达木单抗、依那西普也有个案报道）；

②需要对接受GC和英夫利昔单抗治疗的患者进行密切监测和随访，以评估疗效。根据需要可考虑2周、6周后重复给药；

③英夫利昔单抗有再次激活乙型肝炎病毒的潜在风险，因此在接受TNF-α抑制剂治疗前需要检测乙型和丙型肝炎病毒，且对于HBV/HCV携带者需要在治疗期间和治疗结束后数月动态监测；

④英夫利昔单抗有激活结核病（tuberculosis, TB）的风险。在开始TNF抑制剂治疗前需检测潜伏性/活动性TB；在紧急情况下需要给予抗TNF-α抑制剂治疗时，无需等待TB的检测结果。

5.2 白细胞介素6受体（interleukin-6 receptor, IL-6R）抑制剂 

①48 h-72 h内对GC治疗无反应的严重irAE患者，评估存在炎症状态后 ，可早期（72 h内）开始IL-6R抑制剂治疗（如托珠单抗4 mg/kg-8 mg/kg）；根据需要可考虑8 h后重复应用，24 h不可超过3次；

②慢性或复发性感染患者需慎用，对于存在结核感染、侵袭性真菌感染、细菌感染、病毒感染和其他机会性感染患者，需在应用托珠单抗前进行充分抗感染治疗；应用过程中密切监测患者血液学指标、肝肾功能。

5.3 抗CD20（cluster of differentiation 20）单抗 

①CD20是一种由MS4A1基因编码位于B淋巴细胞表面的跨膜磷脂蛋白。CD20作为B细胞的表面抗原，可标记前B细胞到成熟B细胞阶段，在造血干细胞、祖B细胞及成熟浆细胞表面不表达；

②以CD20为靶点的单克隆抗体杀伤肿瘤机制主要包括：抗体依赖的细胞毒作用（antibody dependent cell mediated cytotoxicity, ADCC）、补体依赖的细胞毒作用（complement dependent cytotoxicity, CDC）以及单克隆抗体与CD20分子结合引起的直接效应，包括抑制细胞生长、改变细胞周期以及凋亡；

③目前NCCN指南推荐利妥昔单抗用于治疗GC耐药大疱性皮炎、难治性神经损害（重症肌无力、无菌性脑膜炎、脑炎）；

④用法：

1)大疱性皮炎：利妥昔单抗1,000 mg，Q2w，4 wk→500 mg，12月/次或18月/次；

2)神经损害：利妥昔单抗375 mg/m2，Qw，4 wk或500 mg/m2，Q2w，4 wk。

5.4  霉酚酸酯（mycophenolate mofetil, MMF） 

①MMF口服后在体内抑制次黄嘌呤核苷磷酸脱氢酶，使鸟嘌呤核苷酸合成减少，因而能选择性抑制T、B淋巴细胞的增殖和功能；

②对于难治性肝炎、肺炎、大疱性疾病的irAE患者可考虑应用1 g/d-2 g/d，分2次口服，后续可根据患者症状变化及专科医师会诊意见调量；

③可出现胃肠道反应，药物减量或停用后可明显缓解；具有致畸作用；长期应用可继发机会性感染。

5.5 环孢素A（cyclosporin A, CsA） 

①环孢素是一种从真菌代谢产物中提取的含有11个氨基酸的环状多肽，其与细胞内免疫嗜素亲环蛋白结合，抑制Th细胞活化，IL-2的反应性，进一步影响B淋巴细胞分化，抑制由其介导的免疫反应；

②目前指南建议用于治疗ICIs引起的再生障碍性贫血、难治性肾损害、难治性神经损害；

③初始剂量4 mg/kg/d-5 mg/kg/d，分2次口服（Q12h），起效后缓慢减量至2 mg/kg/d-3 mg/kg/d；对于血清肌酐升高的患者，初始剂量为2.5 mg/kg/d；使用过程中血清肌酐较基础值升高30%，则应考虑减量（0.5 mg/kg/d-1.0 mg/kg/d）。监测血药谷浓度，安全窗100 ng/mL-200 ng/mL；

④环孢素可引起肾小管间质及肾血管的结构和功能改变，导致肾间质纤维化、血管透明样变性、肾小球硬化等肾毒性；其中急性肾毒性多于血流动力学下降相关，减量或停药后可缓慢恢复；

⑤对于存在水痘、带状疱疹等病毒感染患者需禁用。

5.6 血浆置换

①血浆中存在各种分子质量不等的生理物质和致病因子，血浆置换可通过膜式血浆分离或离心式血浆分离的方法，从全血中分离出异常血浆，以清除其中含有的致病因子（如毒性物质、细胞因子、炎症介质等），同时向体内补充等量新鲜血浆或其他替代品，达到暂时减轻和治疗疾病的目的；

②血浆置换通过去除细胞免疫和体液免疫的抑制因子，可暂时达到恢复免疫功能的作用，并促进T细胞亚群恢复正常比例。输入的免疫球蛋白分子的Fc段可暂时性封闭单核细胞和巨噬细胞的Fc受体，减少单核细胞和巨噬细胞对结合有特异性抗体的靶细胞的结合和损伤。因此，血浆置换对大多数疾病都并非病因性治疗，只是比药物更迅速、更有效的降低致病因子的浓度，终止由此导致的损害，使疾病得以暂时性缓解；

③目前NCCN指南推荐用于重症肌无力、格林巴利综合征、免疫性脑炎、横断性脊髓炎等神经系统疾病，通常作为二线治疗方案。现对于重症或进展迅速的神经系统irAE的治疗成功率参差不齐；

④由于体外循环容量过大或回输液胶体渗透压偏低等在体外循环开始1 h之内可能出现低血压；因血浆置换过程中需应用肝素抗凝，体外循环30 min后可能出现穿刺部位渗血、血肿、消化道出血等；体外循环时肝素用量不足或血流不畅、中断或血流量过小或高龄患者，体外循环过程中可能出现血浆分离及管路阻塞等；对肝素、鱼精蛋白过敏患者禁用。

目前irAE治疗中涉及的还包括环磷酰胺、甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、来氟米特、艾曲波帕等药物，但多为个案报道，尚未形成共识或诊疗意见，临床治疗过程中对于部分难治性irAE经多学科讨论后给予个体化治疗。

三、危重及难治性irAE的管理

尽管轻度irAE（1级-2级）和大部分3级-4级的irAE经过早期GC的治疗后可控制良好，但仍有一小部分irAE临床表现严重或不能通过类固醇有效控制，属于危重或难治类型，患者后续可能因irAE未控制、类固醇使用继发的不良反应或原发肿瘤进展等原因危及生命。

1. 免疫相关性肺炎

近来年，随着免疫治疗适应症的扩大，更多复杂的方案使用，使得免疫相关性肺炎的发生率有所增加，且致死率也逐渐升高。Moey等对VigIbase数据库和全球药品安全性病例报告（individual case safety report, ICSR）数据库中致死性免疫相关肺炎的发生情况进行了汇总显示，2010年-2014年期间致死性免疫相关肺炎的发生率为1例/月，而在2017年-2018年期间已经升高至10例/月，免疫治疗相关肺炎发生的中位时间为2.1个月，且致死性肺炎的发生时间较非致死性肺炎要更早（平均24 d vs 53 d；P<0.000,1）。因此，临床上需重点关注，早期识别，给与及时干预。

对于3级及以上肺炎，推荐收入重症加强护理病房（intensive care unit, ICU）治疗，行支气管镜和支气管肺泡灌洗以评价肺部情况，对于不典型病变可考虑进行活检。对于经验性使用广谱抗生素，予以大剂量静脉类固醇激素治疗［如（甲基）泼尼松龙1 mg/kg/d-4 mg/kg/d或等效药物］，根据患者症状及影像改善情况，逐步减量。

10%-15%的患者对激素治疗可能不敏感，建议对皮质类固醇治疗2 d无好转的患者加用免疫抑制剂治疗，可选择英夫利西单抗、霉酚酸酯或环磷酰胺。指南均建议GC减量应该非常缓慢谨慎，4周-8周逐渐减停。建议可静脉注射免疫球蛋白，建议ICU的支持，支气管镜检查指导治疗应该成为常规，可以纠正经验治疗的偏差。

2. 免疫相关性心脏毒性

已报道的不良反应包括心肌病变（心肌炎为主）、心包疾病、心律失常、急性冠脉综合征和瓣膜病变等。心脏不良事件具有高致死性，其中心肌炎的致死率高达39.7%-50%，心包疾病的致死率可达21%。治疗前应进行详细心血管相关基线检查（表4），发生严重心脏毒性需立即请心内科会诊，完善心电图检查、心肌损伤标志物（肌酸激酶和肌钙蛋白）、炎性标志物（红细胞沉降率、C反应蛋白、白细胞等）、甲状腺功能，并动态观察心电图、心肌损伤标志物（肌酸激酶和肌钙蛋白）的变化，完成心脏彩超和（或）心肌增强MRI检查。

如明确有心肌损害，应给予患者持续心电监护，停用ICIs。如考虑为重症心肌炎，应立即给予甲基泼尼松龙冲击，1 g/d，持续3 d-5 d，NCCN/美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology, ASCO）/CSCO指南均推荐治疗至心功能恢复基线后，在4周-6周内逐渐减量。激素治疗24 h无改善时考虑加用免疫球蛋白、抗胸腺细胞球蛋白（antithymocyte globulin, ATG）、IL-6R抑制剂、英夫利昔单抗（但应注意的是，英夫利昔单抗与心力衰竭有关，对中-重度心力衰竭患者禁用大剂量英夫利昔单抗）等。

如出现心包炎，在大剂量GC治疗的基础上，应警惕心包填塞。严重心脏相关毒性反应在给予免疫抑制治疗的同时，需严密心电监护、维持电解质平衡、调整容量负荷，及时调整抗心力衰竭或抗心律失常的药物和器械治疗也尤为重要。

3. 免疫相关性神经系统不良反应

免疫相关神经系统的发生率大约为3.8%-12%，其中CTLA-4联合PD-1治疗的发生率最高。与心脏毒性类似，严重神经系统的发生率并不高（1%以下），但其致死率可达15%。

严重的神经毒性及其基本的处理原则包括：

①格兰巴雷综合症（Gran Barre syndrome, GBS）：2级症状即需永久停止ICIs，住院或入住ICU监护病房，密切监测神经系统症状和呼吸功能，请神内科会诊。可以使用免疫球蛋白，0.4 g/kg/d进行治疗，或者采用血浆置换，连续5 d。对疼痛患者，给予非阿片类药物治疗疼痛；

②重症肌无力：3级以上需要永久停止ICIs，住院治疗，甲基泼尼松龙起始量为1 mg/kg/d-2 mg/kg/d（根据病情调整剂量）。同时应避免使用可能加重肌无力的药物（如β-受体阻滞剂、含镁离子药物、喹诺酮类、氨基糖苷类及大环内酯类抗生素等）。治疗效果不佳时免疫球蛋白0.4 g/kg/d或者血置换，连续5 d。治疗过程中需要密切注意肺功能、神经系统症状变化；

③无菌性脑膜炎：3级以上需要永久停止ICIs，住院治疗。在脑脊液结果明确以前，考虑静脉注射无环鸟苷直至获得聚合酶链反应（polymerase chain reaction, PCR）结果，或静脉给予阿昔洛韦抗病毒治疗。除外细菌和病毒感染，密切监控而不使用GC。如果出现中重度症状，试验性应用甲基泼尼松龙1 mg/kg/d-2 mg/kg/d治疗脑炎。如诊断明确甲基泼尼松龙1 mg/kg/d-2 mg/kg/d，如果症状严重或者出现寡克隆带，给予甲基泼尼松龙，1 g/d，连续3 d-5 d，即GC增量。同时给予免疫球蛋白，0.4 g/kg/d，连续5 d；

④横断性脊髓炎：永久停止ICIs，请神经内科会诊，给予甲基泼尼松龙2 mg/kg/d，根据病情，可给予冲击剂量甲基泼尼松龙1 g/d，连续3 d-5 d，免疫球蛋白0.4 g/kg/d，连续5 d，或者血浆置换。

4. 免疫相关性皮肤不良反应

根据现有指南/共识，危重型皮疹定义为大疱性皮炎、Stevens-Johnson综合征（Stevens Johnson syndrome, SJS）即中毒性表皮坏死松解症（SJS/toxic epidermal necrolysis, SJS/TEN）和伴嗜酸粒细胞增多和系统症状的药疹（drug rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS），多为3级-4级毒性，并可同时出现。治疗策略包括永久停用ICIs，泼尼松/甲基泼尼松龙1 mg/kg/d-2 mg/kg/d，需要住院治疗。

在真实世界中，银屑病、血管炎伴紫癜性皮疹等均可呈危重和难治性，因此鼓励患者一出现症状即进行报告。治疗除考虑泼尼松外，硫唑嘌呤、霉酚酸酯、甲氨蝶呤、四环素类抗生素（四环素、多西环素、米诺环素等）、达普松和烟酰胺可作为有效的类固醇替代药物。对于急性期严重银屑病，可考虑应用抗TNF-α、IL-1阻断剂、抗IL-23和抗IL-12单抗。皮肤血管炎推荐应用抗CD20单抗。

5. 免疫相关性消化系统不良反应

危重和难治性消化系统毒性包括肝脏毒性、胰腺毒性（急性胰腺炎）、胃肠毒性（腹泻/结肠炎），此外，也有关于食道炎、胃炎、十二指肠炎和小肠炎、胆管炎及胰管炎的个案报道。

肝脏毒性：通常表现为无症状性免疫相关肝炎，表现为谷丙转氨酶或谷草转氨酶升高，合并或不合并胆红素升高，大部分患者伴有发热。总体的治疗原则是，静脉使用GC、霉酚酸酯和他克莫司或专科医师指导下治疗。若肝酶及症状好转，可考虑GC逐步减量；若观察2 d-3 d，疗效不佳时，ATG作为GC无效时的推荐治疗，不推荐英夫利昔单抗（大多以风险过大提出警戒）。建议永久停用免疫治疗。在同一类ICIs中不提倡换用，在不同类ICI中可以慎重考虑。此外，已有应用IL-6单抗、抗CD20、抗TNF-α单抗成功的案例，最佳治疗尚有待进一步探索。

胰腺毒性（急性胰腺炎）：治疗建议GC及专科治疗，疗效差可考虑霉酚酸酯。由于目前报道的病例数少，治疗经验不足，GC和霉酚酸酯以外的治疗尚无明确推荐，但根据irAE的发病机理，特异性免疫抑制治疗值得进一步探索。

胃肠毒性：胃肠毒性主要表现腹泻/结肠炎，一般发生在平均3次治疗之后，也可能发生在紧随第一次治疗之后或免疫治疗中止后的数月，临床表现类似于慢性炎症性肠病。接受免疫联合治疗的患者中，3度-4度腹泻发生的风险要高于免疫单药治疗。建议对于初发初治、临床典型的3度-4度腹泻，无需等待肠镜检查即可开始GC。如48 h GC无效，可考虑加用英夫利昔单抗；如果仍无效，可考虑α4β7整合素拮抗剂维多珠单抗治疗，少有建议霉酚酸酯。欧洲肿瘤内科学会指南（European Society for Medical Oncology, ESMO）指南不排斥止泻药应用，其他指南未做建议。对于长期使用GC效差的难治性腹泻，建议需要尽快进行肠镜检查，首先排除感染，抗TNF-α单抗效果不佳时还可以尝试使用IL-6R抑制剂、IL-1抑制剂、IL-17单抗、IL-23单抗及IL-12单抗。必要时需外科手术引流术和穿孔修复术。

参考文献：

中国肺癌杂志，非小细胞肺癌围手术期免疫治疗相关不良反应管理的临床诊疗建议

第一作者：倪军、黄淼

本文由医世象 木木整编，转载请联系授权。

——本期完——

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