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Treg通过CTLA-4啃掉APC上的CD80/CD86

免疫基础

2022-07-28 来源 : ImmunoEra

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Treg表达的CTLA-4，下调抗原提呈细胞共刺激分子(CD80/CD86)表达，并阻断CD80/CD86和CD28的结合，是Treg介导的免疫抑制的关键机制。大版大学和京都大学联合发表的研究结果，阐述了CTLA-4如何“蚕食”APC上的CD80/CD86。

肿瘤组织Teff和Treg的失衡

（Annu. Rev. Immunol. 2020. 38:541–66）

之前研究的矛盾

Treg上90%的CTLA-4通过clathrin介导的内吞（endocytosis）作用，实现细胞膜和细胞内的循环。

CTLA-4的胞质尾部的YVKM基序与clathrin适配器激活蛋白2(clathrin adaptor activating protein 2，AP-2)相互作用；T细胞激活使YVKM基序磷酸化并抑制其与AP-2的结合，导致CTLA-4的膜保留。

一旦CTLA-4与其配体CD80/CD86结合，它就通过其尾部介导的直接内吞作用（转胞吞作用），导致APC膜表面CD80/CD86的下调，抑制Tconv的活化。

另一方面，之前的研究表明，无尾（tailless，TL）CTLA-4存在内吞和信号转导缺陷，能够赋予Tconv细胞treg样抑制活性

相反的研究：无尾CTLA-4 Treg抑制Tconvs增殖的效率与野生型(WT)Treg一样有效。显然通过有尾的CTLA-4介导内吞作用，不是APCs表面CD80/CD86下调的唯一方式。

Treg可通过CTLA-4蚕食CD80/CD86

大版大学和京都大学的研究：Treg表达的CTLA-4促进了Treg-APC的结合和免疫突触的形成（CTLA-4是免疫突触分子之一）。

成熟T细胞的免疫突触主要分子（ Nat. Rev. Immunol.2003)

由于形成的免疫突触提供了一个稳定的平台，Treg能够通过CTLA-4依赖的胞啃（ Trogocytosis）作用（非内吞作用），慢慢啃掉了APCs上的CD80/CD86分子。

*为了避免内吞作用的影响，研究使用了无尾CTLA-4（TL Treg）转基因小鼠

即使treg仅表达突变的CTLA-4形式，缺乏其内吞作用所需的细胞质部分，也会发生缺失。CD80/CD86的CTLA-4依赖的胞啃（ Trogocytosis）作用也在体内和体外加速了其他膜蛋白和脂质分子从APC向Treg的被动转移。

如下图CD45.2+ Treg和TConvs吞食了CD45.1细胞的成分。

DCs的CD80被Treg胞啃之后，会增加PD-L1的释放，进一步增强免疫抑制作用。

Treg“啃掉”另外一个共刺激分子4-1BB

无独有偶，新加坡国立大学杨潞龄医学院发表了另外一篇文章，Treg高表达CD137时，会有更强的免疫抑制功能，与肿瘤病人的不良预后相关。研究者发现Treg通过CD137胞啃了APCs细胞上的共刺激分子CD137L，从而抑制了T细胞活性。Regulatory T Cells Inhibit T Cell Activity by Downregulating CD137 Ligand via CD137 Trogocytosis。

参考文献：

Murat Tekguc et al, Treg-expressed CTLA-4 depletes CD80/CD86 by trogocytosis, releasing free PD-L1 on antigen-presenting cellsPNAS 2021 Vol. 118 No. 30 e2023739118
J. B. Huppa, M. M. Davis, T-cell-antigen recognition and the immunological synapse. Nat. Rev. Immunol. 3, 973–983 (2003).
Luu, K.; Patwardhan, M.V.; Zeng, Q.; Wickström, S.L.; Lundqvist, A.; Schwarz, H. Regulatory T Cells Inhibit T Cell Activity by Downregulating CD137 Ligand via CD137 Trogocytosis. Cells 2021, 10, 353. https://doi.org/10.3390/ cells10020353