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浙大《自然》发文:揭示糖尿病的传代“记忆”机制

资助成果

2022-08-29   来源 : 浙江省自然科学基金委员会

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5月18日,浙江大学医学院附属妇产科医院黄荷凤院士与中国科学院分子细胞科学卓越创新中心徐国良院士团队合作,找到了糖尿病的代际传播新机制,首次揭示了糖尿病的卵母细胞起源,即母体不良环境可以通过卵母细胞影响子代糖代谢功能,并阐明了其表观遗传调控机理。研究论文“Maternalinheritance of glucose intolerance via oocyte TET3insufficiency”在国际顶级期刊《自然》上在线发表。该成果作为发育源性成人疾病研究的重大突破,为人类认识和防控糖尿病等成年慢性疾病提供了最新的科学视角。该研究获得浙江省自然科学基金等项目的资助

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对于糖尿病的治疗,通常是通过胰岛素来控制血糖的增高,缓解糖尿病引起的各种并发症。但如何预防糖尿病的发生一直是科学界和医学界研究的热点。黄荷凤团队致力于开展母体不良环境因素导致的子代成人疾病研究,发现高糖/高雄激素等不良因素暴露能够通过改变宫内胚胎/胎儿DNA甲基化谱式,或者通过影响精子/卵子表观修饰而引起慢性疾病的代间/代际遗传。结合临床流行病学调查和动物模型的研究成果,黄荷凤院士认为糖尿病和高血压这些成年的慢性疾病都存在发育起源性,因此率先在国际上提出了“配子源性成人疾病”学说并建立了雌性小鼠糖尿病模型证实了这一猜想。

在此基础上,浙大团队与徐国良院士课题组合作证实,由于糖尿病雌鼠体内的高糖环境,让卵母细胞中具有重编程DNA甲基化谱式功能的TET3蛋白剂量不足,进而使得TET3在受精后进入雄原核中推动重编程的潜能不足,导致“去甲基化不足”或“高甲基化”。“这就好比原来有十个农民耕地(TET3介导氧化去甲基化),现在少了一部分人(TET3不足),很多地就没有开垦完全(DNA甲基化重编程未完全),影响未来的收成(子代健康受到影响)”。

这个研究在临床上糖尿病助孕妇女中也得到了证实。在杭州、上海多家医院生殖中心收取的临床糖尿病人的未成熟卵母细胞和弃用囊胚也分别显示出TET3表达降低的趋势和GCK启动子区高甲基化的状态,这进一步指明了该研究对于临床的现实意义。

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TET3功能不全引起葡萄糖不耐受的母系表观遗传机制示意图

 

浙江大学为论文第一单位。教育部生殖遗传重点实验室和浙江大学医学院附属邵逸夫医院陈宾博士、中科院分子细胞科学卓越创新中心杜雅蕊副研究员、复旦大学附属妇产科医院朱虹博士、中科院分子细胞卓越创新中心孙美玲博士和王超博士为共同第一作者。共同通讯作者为黄荷凤院士和徐国良院士。


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